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De pesca: una red de proteínas identifica nuevos objetivos terapéuticos en la enfermedad de Huntington

Por Carly Desmond; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

La proteína huntingtina mutada no hace daño por sí sola – todas las proteínas funcionan conectadas en redes. Los investigadores del Instituto Buck de California para la Investigación del Envejecimiento han llevado a cabo una plataforma a gran escala para identificar las redes de proteínas que pueden estar actuando para mejorar o empeorar los efectos nocivos de la mutación de la enfermedad de Huntington. ¿Se podrían ofrecer nuevas opciones terapéuticas para la EH manipulando estas redes?

La proteína huntingtina: Llegando a la raíz del asunto

En el 2013 se cumple el 20 aniversario del descubrimiento de la causa genética de la enfermedad de Huntington. Por primera vez, los científicos descubrieron que una secuencia de ADN que se repite en un solo gen era anormalmente larga en personas que desarrollan la EH. Cada uno de nuestros genes contiene las instrucciones que necesitan nuestras células para hacer una proteína concreta, que en el caso del gen de la EH es una proteína que llamamos huntingtina. La mutación de este conjunto de instrucciones genéticas hace que la proteína huntingtina se construya con un error, lo que lleva a cambios sutiles en el comportamiento celular de la proteína. Según va envejeciendo la persona con EH, estos cambios tienen consecuencias graves, sobre todo en las neuronas del cerebro.

Este descubrimiento revolucionario, hizo posible que los científicos centraran sus esfuerzos en una tarea muy específica; con el fin de entender realmente la enfermedad, tendrían que aprender todo lo que pudieran sobre la proteína huntingtina en sí misma. Esto significa conocer no sólo lo que la proteína huntingtina hace en el cuerpo de un individuo sano, sino también lo que está mal en la enfermedad.

¿Qué tiene de importante una proteína?

Las proteínas se dice a menudo que tienen “funciones” específicas en la célula. Para entender lo que esto significa, puede ser útil imaginar a cada célula de nuestro cuerpo como una fábrica en funcionamiento. Son necesarias una gran cantidad de personas desempeñando diferentes puestos de trabajo para mantener las operaciones de una fábrica funcionando sin problemas. Todos estos empleados tienen un conjunto específico de habilidades y si una sola persona no puede hacer su trabajo correctamente, la productividad de toda la fábrica está en riesgo.

Bueno, si nuestras células son como fábricas, las proteínas serían los empleados. Al igual que cada uno de los trabajadores, cada proteína tiene que hacer una serie de trabajos, o “funciones”. Cuando la proteína huntingtina está mutada en la EH, afecta a la forma en que la huntingtina desempeña su función.

Del mismo modo que una persona sola no podría hacer todos los trabajos de una fábrica, una proteína no funciona totalmente sola. En lugar de ello, forma parte de una red de proteínas que interactúan entre sí para trabajar eficientemente como un equipo. Así que para entender la función de una proteína, los científicos deben también determinar qué relación tiene con otras proteínas en la célula.

Se ha estimado que nuestro ADN contiene las instrucciones para la construcción de más de 30.000 proteínas diferentes. La comprensión de cómo todas estas proteínas están conectados entre sí y cómo están afectadas en la EH, se convierte en un reto casi abrumador.

Hipótesis y descubrimiento

Para ayudar a lidiar con la complejidad de la biología moderna, algunos investigadores han pasado de la tradicional investigación “impulsada por hipótesis” a un enfoque llamado investigación dirigida por el descubrimiento.

Una hipótesis es una predicción que un científico hace sobre la base de lo que ya se sabe. Una buena hipótesis es una que se puede probar fácilmente. He aquí un ejemplo simple: decir que la hipótesis de que los gatos prefieren comer pollo y no atún se podría probar poniendo dos cuencos, uno con cada opción. Contando el número de gatos diferentes que se acercan a cada plato, la evidencia proporciona datos para apoyar o rechazar la hipótesis.

La investigación impulsada por hipótesis funciona muy bien, siempre y cuando usted sepa ya bastante sobre lo que se está investigando. Sin embargo, cuando el objetivo es averiguar lo que hace una proteína en una red compuesta por miles de proteínas diferentes, el progreso puede ser bastante lento cuando se hace una sola pregunta a la vez. Imagínese que usted quisiera saber cuál es la comida favorita de los gatos de entre 30.000 comidas – ¡pero que sólo puede probarlas de dos en dos!

La investigación impulsada por el descubrimiento es una manera de poner de relieve los procesos biológicos que pudieran estar implicados en una enfermedad. Se podría decir que este enfoque no genera respuestas, pero sí mejores preguntas. Le dice a los investigadores dónde enfocar su atención para futuros estudios.

Los experimentos guiados por el descubrimiento son llamados pantallas e implican miles de diferentes mini-experimentos llevados a cabo de forma simultánea.

En cierto modo, las pantallas biológicas son un poco como la diferencia entre la pesca con red de arrastre en lugar de con caña. Es una técnica de gran alcance, pero requiere más esfuerzo para ordenar todo lo que es atrapado.

Silenciar genes individuales con ARNi

Un nuevo estudio publicado en la revista PLoS Genetics, dirigido por el Dr. Robert Hughes, del Instituto Buck de California para la Investigación sobre el Envejecimiento, describe una pantalla guiada por el descubrimiento en busca de redes de proteínas que están afectadas por la huntingtina mutada. Usando una tecnología llamada ARNi, el equipo de Hughes trabajó para identificar las proteínas individuales que pueden estar contribuyendo a los efectos nocivos de la proteína mutada.

ARNi significa ARN de interferencia y es una forma de “silenciamiento génico”. El ARNi se utiliza para reducir la cantidad de una sola proteína en la célula. Esto ayuda a determinar lo que la proteína podría hacer y su importancia para otras actividades celulares.

El ARNi intercepta el mensaje químico que se produce cuando se está formando una proteína y lo destruye – evitando que se forme la proteína. Prácticamente cualquier gen y su proteína correspondiente pueden ser dirigidos utilizando ARNi.

Una pantalla de ARNi y algunos fragmentos tóxicos

En primer lugar, el equipo de Hughes cultivó células en el laboratorio que habían sido modificados genéticamente para hacerlas producir la parte más perjudicial de la proteína huntingtina mutada. Este ‘fragmento’ de huntingtina mutada hace que las células mueran más rápidamente si los nutrientes adecuados no están disponibles. La salud de las células se puede evaluar midiendo los cambios que se producen cuando una célula se muere.

Para identificar las proteínas que intervienen en los efectos nocivos de la huntingtina mutada, el Dr. Hughes y sus colegas utilizaron una “biblioteca” de más de 7.000 productos químicos de ARNi, cada uno dirigido a una proteína diferente.

Esos 7.000 productos químicos de ARNi se probaron cada uno en un lote independiente de células. De esta manera, los investigadores fueron capaces de analizar los efectos de ‘apagar’ cada una de las proteínas. Si el silenciamiento de un gen hace que las células mueran más rápidamente, se puede suponer que la proteína correspondiente tiene un papel de protección de la célula. Y si las células mueren más lentamente, significa que la proteína podría estar empeorando las cosas en la EH.

Crujir los números

Experimentos como este generan un montón de datos, por lo que se utilizan ordenadores para analizarlos y darles sentido. Afortunadamente, muchas de las redes de proteínas que ya se han analizado utilizando métodos científicos más tradicionales.

El ordenador crea un nuevo mapa, colocando los “descubrimientos” de los nuevos datos en el mapa de la red ya existente. Usando esta técnica, el equipo de Hughes encontró algunas redes que tenían más efecto de lo esperado, lo que indica que podrían ser importantes para el desarrollo de la enfermedad de Huntington.

Algunas de estas redes ya eran conocidas por estudios previos, lo que hizo que los científicos confiaran que su enfoque basado en el descubrimiento estaba funcionando. Sin embargo, también se encontraron con redes que no estaban implicadas antes en la EH. En concreto, la pantalla destacó una red en particular que estaba conectada con la proteína huntingtina, llamado RRAS.

Debido a los altos valores, es importante hacer pruebas de seguimiento independientes para verificar los hallazgos más sorprendentes. Así que el equipo de Hughes hizo experimentos en varios modelos diferentes de células, así como en el modelo de mosca de la fruta de la EH, y se encontró que RRAS era capaz de proteger contra la muerte celular. Aún mejor, fueron capaces de identificar las actividades específicas de las proteínas dentro de la red que pueda ser más fácil de tratar con medicamentos.

Conocer nuestros límites

El aspecto más interesante de este estudio es que pone de relieve las nuevas redes que pudieran estar implicados en la enfermedad de Huntington. Sin embargo, del mismo modo que no hay red de pesca lo suficientemente grande que arrastre a todo el océano, algunas redes de proteínas importantes puede que probablemente se perdieran en este trabajo.

Es posible que esto sea debido al modelo celular utilizado en la pantalla. En lugar de hacer que las células producan el gen de la huntingtina mutada entero, los investigadores optaron por utilizar sólo un pequeño fragmento. Eso significa que se habrán perdido las proteínas o redes relacionadas con la proteína huntingtina entera.

Otra razón es el tipo de células utilizadas en los experimentos. Este trabajo se realizó con células disponibles comercialmente denominadas HEK293. Estas células son fáciles de cultivar en grandes lotes para experimentos a gran escala como este. Pero después de haber sido alteradas para tener estas propiedades, ya no se comportan igual que una célula normal y saludable en el cuerpo – y son sin duda muy diferentes a las neuronas.

Para compensar estas posibles debilidades en el modelo experimental de la pantalla inicial, todos los ‘éxitos’ del ARNi fueron re-examinados en líneas celulares que producen la huntingtina entera, así como más complejos modelos de la enfermedad como la mosca de la fruta. Y la red de RRAS se examinó en un modelo de ratón de la EH.

¿Qué es lo siguiente?

Este trabajo representa un esfuerzo importante por parte de los investigadores involucrados. ¡Las pantallas biológicos requieren mucha planificación cuidadosa! Sin embargo, una vez realizado este estudio, el equipo puede continuar con este trabajo mediante la realización de pantallas similares en las células que contienen la huntingtina completa.

En cuanto a los hallazgos de la pantalla actual, todavía hay mucho más que explorar. Un enfoque podría ser el investigar la red RRAS – o incluso repetir la pantalla – en modelos más ‘adecuados’ de células, como las células madre generadas a partir de pacientes con EH.

Cualquiera que sea el futuro de esta investigación, este es un buen ejemplo de cómo la investigación guiada por el descubrimiento puede generar nuevos objetivos e ideas, siempre que estemos al tanto de las limitaciones de la técnica. Esperamos aprender más sobre cómo estas nuevas redes de proteínas influyen en el desarrollo de la EH, así como la forma en que se podrían modificar con tratamientos.

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EuroBuzz 2014: segundo día

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Esta es la segunda retransmisión en directo de Ed y Jeff desde la reunión EHDN 2014. Mañana haremos nuestro último resúmen y pronto os haremos llegar un video con nuestras actuaciones en el escenario.

07:59 – los científicos que estudian la EH, al igual que muchas personas que trabajan en campos de alta tecnología, se están ahogando en los datos generados por sus experimentos

08:00 – La sesión científica de hoy comienza con una conferencia sobre “biología de sistemas”, técnicas computacionales para ayudar a entender los datos, por Christian Neri

08:02 – Christian Neri abre el segundo día del EHDN14. Neri dice que la biología de sistemas puede vincular los experimentos realizados en diferentes especies animales. Él llama a los vínculos entre las especies ‘genes cremallera’. ¿Cómo podemos entender algo si los ordenadores generan gigabytes o incluso terabytes de datos de los experimentos sobre la EH? El equipo de Neri no sólo trabaja con sus propios “grandes datos”, sino que utilizan técnicas para analizar los datos generados por los científicos de todo el mundo.

08:58 – A continuación se celebra una sesión sobre ensayos clínicos. Prepárense para una noticia emocionante.

09:02 – Ahora comienza una sesión emocionante sobre el presente y el futuro de los ensayos clínicos en la EH, ¡por lo que estamos todos aquí! EHDN ha creado un grupo de trabajo dedicado a los ensayos clínicos, un grupo de expertos para ayudar a diseñar y realizar ensayos clínicos en la EH. El grupo de trabajo de los ensayos clínicos del EHDN está pensado para ayudar a los nuevos grupos a diseñar y realizar buenos ensayos para la EH.

09:23 – Bernhard Landwehrmeyer presenta en la reunión el estado en el que se encuentra el estudio “Pride-HD” con pridopidina. La Pridopidina, antes conocida como “Huntexil” mostró mejoría motora en 2 estudios anteriores (HART y MermaiHD). El estudio Pride-HD está dirigido por Teva Pharmaceuticals y está respaldado por EHDN.

09:34 – Jan Vesper está realizando un estudio sobre la “estimulación cerebral profunda” en la EH – estimulando unas regiones específicas del cerebro con electrodos. Han implantado electrodos en 6 pacientes que fueron seguidos durante 12 meses, algunos de los cuales mostraron mejoría de los síntomas motores. A partir de estos resultados, Vesper está comenzando un estudio más grande con 40 pacientes en 4 países europeos llamado HD-DBS.

09:42 – Ralf Reilmann expone el estudio de EHDN llamado ‘Legato-HD’, un ensayo clínico con un fármaco llamado Laquinimod administrado a pacientes con EH. Laquinimod es un medicamento que bloquea un proceso llamado ‘inflamación’, que ocurre en el cerebro de los pacientes con EH. Laquinimod ha sido probado en pacientes con esclerosis múltiple, otra enfermedad en la que hay inflamación y muerte de neuronas. Legato-HD se ha diseñado para estudiar si Laquinimod es seguro en pacientes con EH y si mejora los síntomas motores. El estudio incluirá participantes con síntomas iniciales de la EH. El estudio TRACK-HD ha ayudado a diseñar el estudio LEGATO-HD y otros ensayos clínicos. Si bien el estudio se centra en los síntomas motores, también se llevarán a cabo una serie de pruebas de imagen cerebral. Ralf Reilmann dice “En EHDN, todos estamos involucrados en todos los ensayos”.

09:53 – Christina Sampaio, de la Fundación CHDI, hace una actualización de una clase de medicamentos llamados “inhibidores de PDE10”. Actualmente hay 2 compañías farmacéuticas (Omeros y Pfizer) que están interesadas en fármacos inhibidores de PDE10. El estudio Omeros incluirá 120 pacientes con EH en los EE.UU., con el objetivo principal de establecer si es seguro, pero también mirará a los síntomas de la EH. El estudio de Pfizer (“APACHE”) incluirá 56 pacientes en Francia, e incluye imágenes de la función cerebral. Un segundo ensayo de Pfizer comenzó hace 2 días, llamado “Amarylis”, e incluirá pacientes en los Estados Unidos, Canadá, Alemania y Polonia. En una primera fase del estudio Amarylis se realizan imágenes del cerebro, lo que permite a los investigadores ver el efecto del fármaco en el cerebro de los pacientes.

10:05 – Sarah Tabrizi expone la situación del primer estudio sobre silenciamiento del gen de la EH en seres humanos, ¡una noticia realmente emocionante! Isis Pharmaceuticals ha desarrollado unos medicamentos llamados “oligonucleótidos antisentido” que disminuyen el nivel de la proteína de la EH. Cuando se administran estos “ASOs” en el cerebro de modelos de ratón con EH, mejoran. Isis ha desarrollado un medicamento específico, llamado “HttRx”, que está pensando para administrarlo a los pacientes con EH mediante infusión en el líquido cefalorraquídeo. Actualmente, Isis está terminando estudios de toxicidad en animales lo cual es importante para asegurarse de que el medicamento es seguro antes de administrarlo en seres humanos.

10:11 – Sarah Tabrizi: El primer estudio está “centrado en la seguridad”, diseñado para asegurar que la administración de ASOs en el cerebro no perjudica a los pacientes. La inyección de un fármaco en el líquido cefalorraquídeo ya se utiliza en estudios de cáncer. Los ASOs que se administran en el líquido cefalorraquídeo llegan al cerebro. El plan es administrarlos de manera intermitente, en lugar de hacerlo de forma constante. Isis está trabajando en otra enfermedad, la atrofia muscular espinal (AME), con la administración de medicamentos similares a los niños con técnicas similares. A los niños con AME se les ha administrado un fármaco muy similar al HttRx y fue seguro. A más de 70 pacientes con AME se les ha dado ASOs en el líquido cefalorraquídeo sin que hubiera efectos adversos. El estudio del tejido cerebral de un paciente con AME y tratado con ASOs demuestra que estos fármacos se propagan ampliamente por el cerebro. El estudio de silenciamiento del gen está previsto que comience en el primer semestre del 2015 y se centrará en la seguridad por encima de todo. Los ASOs no penetran muy bien en el cuerpo estriado, una región del cerebro de particular interés en la EH, pero se extienden ampliamente en la corteza. El objetivo del primer estudio de los ASOs en la EH es asegurarse de que sean seguros.

10:17 – ¡Guau, qué sesión! Se están exponiendo tantos estudios emocionantes. ¡Es un gran momento para la investigación en la EH!

12:06 – A lo largo de la tarde se habla de los síntomas de la EH fuera del cerebro, una parte poco estudiada, pero importante, en la EH.

12:07 – Gill Bates del King College de Londres presenta sus conclusiones sobre las alteraciones en el músculo del corazón en ratones con EH. Ella ha estado interesada durante mucho tiempo en los síntomas de la EH en todo el cuerpo y utiliza modelos de ratón de la enfermedad para su estudio. Cuando se observa de cerca la EH en el laboratorio, se ven cambios en los ratones con EH en una serie de tejidos – la grasa, la piel, el hígado y otros órganos. Los ratones con EH tienen cambios en su función cardíaca con el tiempo, en comparación con los ratones sin EH. Pero ¿qué importa esto? ¿los pacientes con EH tienen problemas de corazón? Existe cierta evidencia de que los pacientes con EH con frecuencia mueren de enfermedad cardíaca y tienen la función cardíaca ligeramente alterada.

12:18 – Gill Bates también está interesada en los cambios en los músculos esqueléticos de los ratones con EH, en los que se reduce la masa muscular a medida que envejecen. En general, conocemos bien cómo se alargan y se contraen los músculos, pero ¿este conocimiento puede ayudarnos a entender lo que está pasando en la EH? Está usando fármacos experimentales en sus ratones para tratar de ver si se puede evitar la pérdida de masa muscular, que se observa en la EH. Los ratones con EH tratados no pierden nada de peso, mientras que los ratones no tratados pierden una cantidad significativa. Los músculos de los ratones tratados no se deforman, mientras que sí lo hacen los músculos de los ratones EH. Sorprendentemente, los ratones con EH tratados con medicamentos que mejoren la función muscular realizan mejor las pruebas de movimiento.

12:40 – Maria Björkqvist de la Universidad de Lund es otra investigadora dedicada a la EH. Björkqvist ha estado examinando las muestras de tejido adiposo tomadas de pacientes con EH, para ver si la mutación las modifica. Se ven diferencias en la activación y desactivación de algunos genes en el tejido adiposo de los pacientes con EH. Los cambios asociados al tejido adiposo de los pacientes con EH podrían ser importantes porque muchos pacientes con EH pierden peso.

13:01 – Michael Orth de Ulm presenta los resultados del primer estudio molecular ‘multi-tejido’ o estudio MTM de la EH. El estudio MTM tomó muestras de piel, sangre, grasa y tejido muscular de los mismos pacientes, para estudiar los efectos de la mutación. Lo que Orth ha observado hasta ahora, es que el tejido muscular de los pacientes con EH ¡es completamente normal! Pero puede haber cambios sutiles todavía por encontrar. Establecer lo que es normal en la EH es tan importante como encontrar lo que es anormal.

16:29 – Estamos preparando algo especial para nuestra actuación en el escenario dentro de una media hora

17:09 – Acabamos con el Prof. Bernhard Landwehrmeyer (presidente del Grupo Europeo de la enfermedad de Huntington) al que le lanzamos un pastel en la cara en apoyo de la lucha contra la EH http://youtu.be/CjvcnnUoJ9E

17:18 – Otro pastel a la cara del Dr Jeff Carroll (co-fundador de HDBuzz) en apoyo de la lucha contra la enfermedad de Huntington http://youtu.be/LD9SpD1Plyg

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EuroBuzz 2014: primer día

Por Dr Ed Wild; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

¡Envía un tweet a Jeff y Ed en directo a la reunión del Grupo Europeo de la Enfermedad de Huntington 2014 en Barcelona! ¡Se avecina Ciencia emocionante!

El Prof. Bernhard Landwehrmeyer abre la reunión del Grupo Europeo de la Enfermedad de Huntington 2014 en Barcelona

EHDN es un gran grupo de científicos, médicos y familiares de EH de toda Europa. ¡En 2014 celebramos su 10º aniversario!

El día comienza con una conferencia de la Profa. Sarah Tabrizi, que nos recuerda que tenemos que entender la EH en los seres humanos, no sólo en moscas y ratones

Los estudios observacionales como PREDICT-HD, TRACK-HD y ENROLL-HD nos ayudan a comprender cómo progresan los síntomas en las personas con EH

Tabrizi: el objetivo es comenzar el tratamiento a tiempo para evitar que aparezca la enfermedad de Huntington. “Espero lograr esto en mi vida profesional”

Los estudios observacionales han mostrado que los pliegues en regiones muy específicas del cerebro predicen cuando comenzarán los síntomas de la EH

Tabrizi: Pero otros cambios en los portadores de la mutación de la EH, como los altos niveles de apatía, también predicen la aparición de los síntomas

Los portadores de la mutación de la EH, incluso antes de tener síntomas, tienen dificultades para reconocer las emociones faciales negativas: Tabrizi

Tabrizi: No debemos ignorar los síntomas como la apatía y la dificultad en el reconocimiento emocional, dado a que pueden causar grandes problemas

Tabrizi: Un estudio llamado TRACK-ON fue diseñado para estudiar cómo las partes del cerebro se comunican unas con otras de cara a la EH

Tabrizi: El “diagrama de cableado” en las regiones vulnerables del cerebro en la EH está alterado de tal forma que podría ayudar a explicar los síntomas de los pacientes

Tabrizi: Utilizando matemáticas sofisticadas, los investigadores analizaron los datos de las imágenes cerebrales del estudio TRACK-ON y mostraron que el cerebro de los pacientes con EH tiene menos conexiones

Tabrizi: Nuevos datos sugieren que cuando una parte del cerebro enferma de EH, otras regiones aumentan su actividad para compensar

Tabrizi: Una pregunta importante es por qué algunos pacientes con EH tienen una progresión rápida y otras tienen una progresión lenta

El profesor Roger Barker de la Universidad de Cambridge presenta un resumen de los modelos animales utilizados en la EH

Barker: los modelos animales son útiles pero debemos recordar que no son humanos cuando interpretamos los resultados

Barker: un mensaje de mi charla es que “¡los animales no pueden hablar!” Así que no pueden describir sus síntomas, al igual que los pacientes con EH

Barker: para mostrar signos de la EH, los modelos animales tienen un número muy largo de ‘repeticiones CAG’, mucho más grandes que los de los pacientes reales

Barker ha creado una piscina en una realidad virtual, para recrear en los pacientes una prueba utilizada habitualmente en ratones

Barker: la EH es una enfermedad de personas, pero los estudios en modelos animales y en personas pueden ayudarnos a entender mejor la EH

Bernhard Landwehrmeyer nos hace de nuevo, una actualización sobre el estudio Enroll-HD http://enroll-hd.org

Landwehrmeyer: ENROLL-HD fue desarrollado porque “necesitamos velocidad”

BL: ENROLL es un estudio mundial con grandes ambiciones, ¡con el objetivo de estudiar a 25.000 personas!

BL: ¿Por qué algunas personas tienen síntomas de la EH pronto y otras tarde? ¿Qué factores pueden explicar esto?

BL: un estudio de varios años de duración y con más de 4.000 voluntarios sugiere que un gen podría estar modificando la edad de aparición de la EH

BL: estos resultados ponen de manifiesto que necesitamos cantidades enormes de voluntarios para los estudios observacionales de la EH como ENROLL-HD

BL: ENROLL-HD cuenta con 102 centros activos en todo el mundo, con más de 3.000 participantes

BL: No es necesario hacerse el análisis genético para participar en ENROLL-HD – cualquier persona puede participar

BL: confiamos en que el gran grupo de pacientes del estudio ENROLL-HD nos ayude a llevar a cabo rápidamente estudios con fármacos con los participantes correctos

Hay entusiasmo hacia las próximas sesiones sobre ‘modificadores’ de la EH. La colaboración internacional sobre modificadores genéticos ha conseguido un gran avance

Primero Jan Frich de Oslo habla sobre modificadores ambientales en la EH

Frich: un modificador del medio ambiente es algo que una persona puede hacer, o buscar, que cambia la forma en que les afecta la EH

El ejercicio, el tabaquismo, la dieta, la contaminación, la ocupación son ejemplos de posibles ‘modificadores ambientales’

Frich ha realizado un estudio de 1 año sobre la actividad programada intensiva como una forma de mejorar los síntomas de la EH

Mensaje: La actividad física es de gran ayuda para muchos aspectos de la enfermedad de Huntington

Jong-Min Lee, del Hospital General de Massachusetts presenta el trabajo sobre los modificadores genéticos en nombre del grupo internacional

Las diferencias genéticas entre las personas pueden afectar al inicio de los síntomas en la EH. A esto lo llamamos ‘modificadores genéticos’

El mayor ‘modificador genético’ es el número de CAG en el gen de la EH. Pero las diferencias en otros genes podrían afectar a la EH, así

Si podemos averiguar cuáles son estos genes, podrían decirnos dónde enfocar nuestros esfuerzos de desarrollo de fármacos

Los avances en la tecnología genética nos permiten buscar las diferencias genéticas en miles de personas para ver lo que hace que la EH vaya más deprisa o más despacio

Gracias a esfuerzos como los del estudio Registry del EHDN, tenemos suficientes muestras y datos para realizar estos enormes estudios tan importantes

Un estudio como este lleva años de arduo trabajo – el estudio que se expone aquí se inició en el 2008 y estudió ¡8 millones de diferencias genéticas!

Curiosamente, los investigadores han encontrado modificadores que se asocian a tener síntomas de la EH pronto y tarde

Cuando analizas 8 millones de variantes genéticas de más de 4.000 personas, ¡las matemáticas se complican bastante!

Toda la información generada en el enorme estudio de modificadores estará disponible de forma gratuita a los investigadores de todo el mundo

Leslie Jones de la Universidad de Cardiff presenta datos interesantes de modificadores genéticos

Jones describe los esfuerzos de su equipo para entender cómo los cambios genéticos realmente alteran cómo funcionan los genes

Los nuevos resultados genéticos sugieren que algo puede estar malfuncionando en la corrección de pruebas del ADN que las células tienen que hacer para mantenerse saludables

Esto es emocionante porque el trabajo anterior, en ratones, sugiere que este proceso de corrección de pruebas del ADN es importante en la EH

Ed: La próxima sesión científica es sobre la ‘quinurenina monooxigenasa’, o KMO.

Ed: KMO es una máquina molecular que determina el equilibrio de productos químicos nocivos y útiles en el cerebro.

Ed: se ha demostrado que la KMO tiene una función en la EH mediante experimentos con levadura, moscas y ratones.

Ed: el bloqueo de la actividad de la KMO protege contra algunos daños en los cerebros con EH

Ed: Para más información sobre la KMO y sobre algún estudio anterior con un [fármaco inhibidor de la KMO] consulte: http://en.hdbuzz.net/032

Ed: Laci Mrzljak de la Fundación CHDI presenta el más reciente sobre los esfuerzos de CHDI para desarrollar un fármaco inhibidor de KMO: ‘CHDI246’

Mrzljak: el tratamiento de ratones con CHDI246 ayuda a las conexiones entre las células cerebrales a mantenerse funcionando correctamente

Mrzljak: el tratamiento con CHDI246 también mejora la activación cerebral cuando se hace una resonancia magnética a los ratones con EH

Letitia Toledo-Sherman, un ‘diseñador de drogas’ en CHDI, retoma la historia de KMO

LTS: CHDI ha desarrollado nuevos métodos para medir los productos químicos relacionados con la KMO en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes humanos

Ed: Christina Sampaio, Director Médico de CHDI habla de cómo podemos conseguir realizar ensayos clínicos con CHDI246 en seres humanos

Sampaio: Para realizar ensayos clínicos con CHDI246 necesitamos biomarcadores, es decir, formas de medir si el medicamento está funcionando.

Sampaio: CHDI está diseñando un gran proyecto para recoger líquido cefalorraquídeo y medir el equilibrio de productos químicos protectores y perjudiciales …

Sampaio: … el proyecto del líquido cefalorraquídeo de CHDI será dirigido por un valiente joven investigador de la EH llamado Dr Ed Wild

Sampaio: CHDI tiene planes específicos para realizar estudios con CHDI246 en seres humanos y comprobar si éste funciona

Alexandra Durr desde París: Entre 1992 y 2013 se han llevado a cabo 1.705 pruebas predictivas para la EH en el Hospital Pitié Salpêtrière de París

Durr: Sólo el 25.5% de las personas en riesgo de la EH se someten a pruebas predictivas

Durr: De las personas que solicitan el análisis predictivo para la EH, el 63% finalmente terminan el proceso y reciben el resultado

Durr: Desde el año 2000 no ha habido un aumento evidente en el número de personas que solicitan las pruebas predictivas en su centro, a pesar de tener más información disponible

Durr: La edad media de edad de las personas que solicitan pruebas predictivas es de unos 35 años, y rara vez son muy jóvenes

Durr: alrededor del 70-80% de los pacientes que recibieron los resultados de las pruebas predictivas dicen que prestan más atención a los posibles síntomas de la EH

Durr: Debemos aprovechar la oportunidad para tratar de realizar estudios pre-sintomáticos en la EH, dirigidos a la prevención de la aparición de los síntomas

Elizabeth McCusker considera si se deben cambiar los criterios diagnósticos de la EH

McCusker: No hay ningún medio formal para definir el inicio de la EH, sólo la práctica clínica que se ha desarrollado durante años

McCusker: El diagnóstico de la EH se hace en un entorno complejo, puede que con familiares, acompañantes y otras posibles consecuencias para los pacientes

McCusker: Desde el punto de vista de la investigación, el diagnóstico formal de la EH puede estar llegando demasiado tarde

McCusker: ¿El diagnóstico de los pacientes con EH les ayuda? En algunos casos que podemos ver, al menos, algunos pacientes se benefician de un diagnóstico claro

McCusker: De todas las personas que se hacen el análisis genético sólo el 5-20% son portadores asintomáticos de la mutación de la EH

McCusker: Las cuestiones en torno a lo que constituye un diagnóstico de EH son complejas y algo único a la situación de cada paciente

David Craufurd plantea la cuestión al EHDN, de si los portadores de la mutación pre-sintomáticos, deben tener chequeos

Craufurd: Los síntomas conductuales son a menudo más angustiantes que los motores y que los cognitivos para familias

Craufurd: los tratamientos sintomáticos para la EH han mejorado dramáticamente en las últimas décadas

Craufurd: los síntomas de la EH son un “blanco móvil”, debido a que los síntomas de un determinado individuo cambian a lo largo de la enfermedad

Craufurd: El tratamiento de la EH puede ser difícil, en parte porque los pacientes pueden no ser conscientes de sus propios síntomas o estar apáticos

Craufurd: Debemos tener un programa para pacientes con EH que ayude a garantizar que reciben los tratamientos necesarios para sus síntomas

Craufurd: En caso de portadores de la mutación de la EH, ¿deben visitar regularmente a los profesionales de la medicina?

Craufurd: Algunos síntomas, como la irritabilidad y la depresión, parecen ocurrir mucho tiempo antes del diagnóstico formal de la EH

Craufurd: Puede haber tantas razones a favor como en contra para que los portadores de la mutación de la EH pre-sintomáticos acudan regularmente a las clínicas de EH

Craufurd: Algunas personas ‘presentan negación’, evitando pensar en la EH, y esas personas pueden tener dificultades para acudir a una clínica de Huntington

En general, Craufurd piensa que es beneficioso que las personas portadoras de la mutación de la EH y los pacientes con EH, visiten las clínicas EH

La última sesión del día se centró en el desarrollo de “biomarcadores” para la investigación de la EH

Biomarcadores son características medibles que se pueden cuantificar en las personas, son cosas como imágenes cerebrales, o marcadores de la sangre

Nos gustaría tener cosas sean fáciles de medir en las personas que nos permiten rastrear la progresión de la EH de forma más fiable

Después de años de trabajo, estudios como TRACK y PREDICT han proporcionado un gran número de potenciales biomarcadores para la EH

Blair Leavitt expone cómo los resultados de TRACK y PREDICT ya están marcando el diseño de nuevos ensayos de medicamentos

Leavitt: si estudiamos a los pacientes con EH a lo largo de 2 años, podemos ver claros cambios que pueden ayudar a diseñar los ensayos clínicos

Leavitt está interesado en una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética, que mide los niveles de sustancias químicas cerebrales específicas

El equipo de Leavitt está desarrollando estas técnicas para analizar los productos químicos en los cerebros de pacientes con EH

Unas sustancias químicas determinadas aumentan en el cerebro de los pacientes con EH con el tiempo, mientras que otras disminuyen

Algunos de estos cambios ya se observan en los cerebros de los portadores de la mutación de la EH que aún no tienen la enfermedad

El equipo de Leavitt también ha analizado los niveles de sustancias químicas específicas en la sangre que sugieren el aumento de la inflamación en la EH

Leavitt: los biomarcadores propuestos se han de medirse en más de un laboratorio, para asegurarnos que son reproducibles antes de ser utilizados en los ensayos

Por último, Bet Borowsky, de la Fundación CHDI, describe los retos de utilizar biomarcadores en ensayos clínicos

BB: La razón para utilizar biomarcadores es proporcionar información que sea útil en la clínica – ya sea acerca de la EH o un efecto de un fármaco

BB: Algunos biomarcadores muestran cómo progresa la EH a lo largo del tiempo

BB: Otros biomarcadores permitirán medir el efecto de un fármaco – por ejemplo, ¿entra el medicamento en el sitio apropiado del cerebro?

BB: El desarrollo de fármacos es un proceso muy largo y muy caro, incluso cuando ya se ha completado todo el trabajo básico de laboratorio

BB: Cada prueba termina en una de las 3 formas – positiva, negativa o no concluyente. ¿Cómo podemos utilizar biomarcadores para prevenir las no concluyentes?

BB: Tenemos un gran número de herramientas en nuestra caja de herramientas en este momento, gracias a los años de estudio de los pacientes con EH. ¿Cuáles son más útiles?

BB: En otras enfermedades, las cosas que se creían ser biomarcadores resultaron no servir en los ensayos clínicos por lo que tenemos que tener cuidado

BB: Hasta que no tengamos más ensayos clínicos, no vamos a saber si los biomarcadores propuestos para la EH realmente nos indican la progresión de la EH

BB: La validación de los biomarcadores es como el dilema del huevo y la gallina – ¡no podemos saber si funcionan hasta que tengamos medicamentos que funcionan!

BB: los nuevos ensayos y los próximos ensayos, deben incluir la exploración de los biomarcadores como parte de su diseño

BB: Los ensayos del silenciamiento del gen que implican una administración invasiva, requieren de buenos marcadores para probar que las drogas llegaron a donde tienen que ir.

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Ganador del premio HDBuzz: estudios con levadura sugieren una nueva forma de proteger las células del ‘daño oxidativo’

Por Leora Fox; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

En las células con el gen de la EH se producen muchos tipos de estrés y el estudiar cómo se enfrentan a ello los organismos más simples, puede ayudar a los científicos a definir nuevos objetivos para los medicamentos de la EH. Un nuevo estudio hecho con levadura intenta determinar qué proteínas pueden proteger estas células del daño y de la muerte, poniendo al descubrimiento un antioxidante protector y un medicamento relacionado con él.

La huntingtina mutada: ralentizar la máquina

Nuestros genes son una guía para la construcción de las proteínas, los materiales de construcción que conforman a todo ser viviente. Cada proteína tiene un papel único dentro de la máquina bien engrasada que es una única célula funcional. Cuando un engranaje se pone pegajoso, poco a poco va a provocar que toda el proceso se venga abajo.

El gen que causa la enfermedad de Huntington proporciona instrucciones defectuosas para el montaje de una proteína llamada huntingtina, dando como resultado un producto extra-largo y dañino. No tenemos un conocimiento preciso de la función normal de la huntingtina, o exactamente por qué la forma mutada funciona tan mal, pero su presencia es, en última instancia, tóxica para las células cerebrales. Al igual que el deterioro de un motor como consecuencia de la oxidación o de un tornillo suelto, puede tardar años en que se vea el daño: la mayoría de las personas con EH no comienzan a mostrar cambios en el movimiento, el estado de ánimo y la cognición hasta la mediana edad.

¿Qué mantiene a las células del cerebro saludables?

La EH y otras enfermedades neurológicas aparecen en la edad adulta porque las células del cerebro tienen muchas formas de combatir los efectos nocivos de las proteínas defectuosas. De hecho, alguna de nuestra maquinaria molecular está pensada específicamente para ayudar a las células a lidiar con el desgaste de mantener el cuerpo en funcionamiento, y para protegerlo de los errores genéticos que causan la enfermedad.

Entonces, ¿qué partes proporcionan el blindaje más eficaz contra el ambiente tóxico creado por la huntingtina mutada? Si los investigadores pueden identificar qué proteínas ayudan a nuestras células a defenderse de la muerte, estaremos mejor equipados para desarrollar medicamentos eficaces que trabajen para reforzar la protección.

Pero incluso las células más simples se componen de miles de proteínas – lo que es un desafío a la hora de encontrar formas de probar todas y cada una. Recientemente, un equipo de genetistas dirigido por el Dr. Flaviano Giorgini de la Universidad de Leicester lo que hizo fue estudiar la EH en un sistema muy simple: la levadura. El organismo unicelular que participa en la elaboración de la cerveza y en la cocción del pan les ayudó a descubrir algunas proteínas con función protectora.

Utilizar la levadura para saber cómo luchan las células contra la EH

Para simular las condiciones en el interior de una célula en un paciente con EH, los investigadores pueden insertar un pequeño fragmento del gen humano de la EH en una célula de levadura. Esto le proporciona a la levadura la guía para hacer la proteína huntingtina mutada. No podemos saber cómo se sienten las células de la levadura, por supuesto, pero podemos estudiar cómo afecta la proteína mutada a su minúscula y compleja maquinaria. Incluir el gen humano de la EH en la levadura produce un efecto muy tóxico, lo que hace que deje de reproducirse y que muera a los pocos días.

Para saber qué podría ayudar a evitar que la levadura muriera, el equipo de Georgini utilizó un montón de pequeños platitos con levadura con EH, y puso en cada uno un modelo genético para que produjera una gran cantidad de una proteína. Hicieron esto miles de veces, poniendo a prueba casi todas las proteínas que la levadura es capaz de producir. La mayoría de los grupos de levaduras murieron, pero algunos sobrevivieron a pesar de tener el gen de la EH, porque la proteína que habían estado produciendo les había protegido.

Los investigadores encontraron más de 300 proteínas “supresoras” que, cuando se producen en grandes cantidades, protegen a la levadura de la muerte causada por la huntingtina mutada tóxica. Utilizaron las bases de datos genéticas y el software para buscar la función de cada proteína protectora de la levadura, para determinar cuáles interactúan y cuáles son similares a las que tenemos en nuestros propios cuerpos.

Una de las proteínas supresoras con más fuerza se llama glutation peroxidasa 1, o Gpx1. De las 300 proteínas que ayudaron a la levadura con EH a sobrevivir, la Gpx1 fue especialmente interesante porque un medicamento ya existente llamado Ebselen puede imitar sus efectos antioxidantes. Por lo que, aunque sería difícil administrar copias extra de la proteína Gpx1 a los pacientes con EH, hay esperanza de que un fármaco de este tipo podría ofrecer una protección similar.

¿Qué es un antioxidante?

Los antioxidantes son una forma que utilizan nuestros cuerpos para combatir daños internos. Dentro de nuestras células hay unos compartimentos llamados mitocondrias que actúan como pequeños generadores, utilizando los nutrientes que consumimos y el oxígeno que respiramos y los convierten en energía química que la célula puede utilizar. Un subproducto normal de este proceso es el oxígeno reactivo (ROS), que contiene un oxígeno alterado que puede dañar químicamente a muchas partes de la célula.

Para combatir los daños causados ​​por ROS, las células precisan antioxidantes, que les impide reaccionar con lo que está a su alrededor. Podemos imaginar que los antioxidantes son unos productos que prevención la oxidación del cerebro. Algunos antioxidantes son proteínas que nuestros cuerpos producen naturalmente (como la Gpx1), algunos provienen de nuestra comida (como la vitamina C), pero todos ellos trabajan para mantener la maquinaria del interior de nuestras células libre de daños.

Hay pruebas confirmadas de que las ROS están aumentadas en las células cerebrales de los pacientes con la enfermedad de Huntington. Hasta ahora, las estrategias antioxidantes no se han mostrado ser eficaces para tratar la EH. Sin embargo, Ebselen, que imita a la proteína Gpx1, ha mostrado cierta esperanza en los primeros ensayos clínicos realizados con los accidentes cerebrovasculares y el trastorno bipolar y también en las enfermedades que implican aumento de la producción de ROS. Ebselen fue creado a principios de los 80 y se ha utilizado durante décadas en los laboratorios para estudiar los antioxidantes.

La levadura y el futuro: Gpx1 y Ebselen son protectores

La levadura con el gen de la EH sobrevive mejor cuando produce más cantidad de proteína Gpx1 antioxidante. ¿Qué ocurre con algo un poco más parecido a los seres humanos que una célula de levadura? Las moscas con el gen de la EH tienen problemas para dormir y se mueven más y las células nerviosas de sus ojos, sensibles a la luz, se degeneran.

Cuando se insertó genéticamente Gpx1 en las moscas enfermas, su comportamiento y sus células nerviosas se recuperaron. Las moscas tratadas con Ebselen mostraron mejoras también. Aumentar la cantidad de Gpx1, o añadir Ebselen en las células de rata también las protegió de los aumentos de ROS y de otras moléculas nocivas.

Estos hallazgos son interesantes pero si otros antioxidantes no han sido eficaces en modelos animales y en ensayos clínicos con la EH, ¿por qué iba la Gpx1 o el Ebselen a ser diferentes? Una de las razones por las que han fracasado los tratamientos antioxidantes es que pueden interferir con otras formas que tienen las células del cerebro de combatir la EH. Por ejemplo, las células utilizan un sistema de eliminación llamado autofagia (que literalmente significa comerse a sí mismo), y se eliminan los grumos de proteína huntingtina mutada. El equipo de Georgini ha proporcionado pruebas de que Gpx1 y Ebselen no interfieren con el proceso de autofagia, como lo hacen otros antioxidantes.

¿Qué viene a continuación?

El hecho de que se haya visto alguna mejoría en la levadura, las células de rata y las moscas con la Gpx1 y el Ebselen, no significa que el Ebselen esté listo para utilizarse en ensayos clínicos de la EH. Este estudio no muestra si el compuesto mejoras las células cerebrales reales directamente, lo cual es una preocupación primordial en el tratamiento de una enfermedad neurológica. Sin embargo, es emocionante comprobar que un fármaco existente pueda imitar la acción protectora de una proteína antioxidante. Los pasos siguientes podrían ser el aumentar genéticamente la Gpx1 en ratones que tienen el gen de la EH, o tratarlos con Ebselen para explorar más sus efectos.

Uno de los resultados importantes de este estudio utilizando un organismo muy simple, es una lista de más de 300 piezas de la maquinaria molecular que pueden ayudar a las células a defenderse contra la EH. Georgini y sus colegas probaron todas las proteínas que se sabe que produce la levadura, una tarea enorme, y fueron capaces de identificar algunas que pueden tener un efecto protector en la EH – en concreto, la Gpx1 antioxidante.

Una dirección diferente para esta investigación podría ser la de investigar más de cerca algunas de las otras proteínas que ayudan a la levadura a sobrevivir. Es más, el trabajo de este grupo sugiere que una gran cantidad de estas proteínas interactúan en una red común para mantener la maquinaria de la célula funcionando sin problemas, siempre y cuando sea posible, a pesar de tener una pieza defectuosa. Este estudio sienta las bases para una gran cantidad de nueva y emocionante ciencia.

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Prana anuncia los resultados del ensayo Reach2HD con PBT2 para la enfermedad de Huntington

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Ya están los resultados del estudio Reach2HD, que fue diseñado para probar un fármaco experimental llamado PBT2 en pacientes con enfermedad de Huntington en estadio inicial e intermedio. Parece que el fármaco es seguro y bien tolerado a las dosis que se probaron, pero nos preocupa bastante la forma en que los resultados han sido comunicados.

¿Qué es PBT2?

Prana Biotechnology, es una compañía australiana que desarrolla fármacos, y está trabajando para desarrollar un fármaco llamado PBT2 para su uso en la enfermedad de Huntington y en la enfermedad de Alzheimer (EA). La compañía ha informado anteriormente de que el fármaco tiene efectos positivos en modelos animales de la EH, y que es bien tolerado cuando se administró a los participantes humanos del estudio.

El medicamento funciona de una manera inusual, que consiste en reducir la interacción entre la proteínahuntingtina que causa la EH y el metal cobre en el cerebro. El cobre, en cantidades pequeñas y bien reguladas, es crítico para la función normal de las células. De hecho, el cobre es importante para que nuestras células puedan producir energía, por lo que sin él ¡lo pasaríamos mal!

Sin embargo, en enfermedades como la EH y EA, los metales como el cobre pueden empezar a tener propiedades nocivas, a la par que útiles. Algunos científicos piensan que esto puede contribuir a la muerte prematura de las células en el cerebro de los pacientes con estas enfermedades.

Prana ha probado el PBT2 en ratones y gusanos con la EH, y se ha visto que se producen mejoras de algunos de los signos de la enfermedad en estos animales.

¿Qué es Reach2HD?

Teniendo en cuenta los resultados favorables en el laboratorio con modelos animales de la enfermedad de Huntington, Prana Biotechnology decidió probar el PBT2 en personas con EH. Trabajaron con clínicas bajo la dirección del Grupo de Estudio de Huntington en los EE.UU. y de Australia para realizar un ensayo que llamaron Reach2HD.

El estudio Reach2HD involucró a 109 pacientes con la enfermedad de Huntington en fase inicial o intermedia que participaron durante unos 6 meses. Durante ese tiempo, fueron asignados aleatoriamente a uno de estos tres grupos: dosis baja de PBT2, dosis alta de PBT2 o grupo “placebo”, al que se le dan unas pastilla que no contienen ningún fármaco. Ni los pacientes ni los investigadores que realizaban el estudio, sabían quién estaba recibiendo el fármaco activo y quién pertenecía al grupo placebo.

Este tipo de ensayos – llamados por los investigadores un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, – es el más adecuado para probar nuevos medicamentos. En dos momentos diferentes del estudios – a los 3 y a los 6 meses – a todos los participantes se les administraron una serie de pruebas, incluyendo escáneres cerebrales y tomas de muestras de sangre.

El anuncio de Prana

En una nota de prensa, Prana anunció los resultados del estudio que parecen ser muy impresionantes. Dicen que el PBT2 era “seguro y bien tolerado”, que “ha cumplido su objetivo primario”, que produjo un “beneficio significativo sobre la cognición” y que cambios observados en los escáneres cerebrales “sugieren un efecto beneficioso”.

Eso suena increíble … de hecho, casi demasiado bueno para ser verdad.

Primero recordemos que esto fue comunicado en una nota de prensa, no en una publicación científica revisada por otros científicos. Eso significa que las afirmaciones de la compañía aún no han sido objeto del nivel de escrutinio necesario para ser aceptado por la comunidad científica.

Ahora echemos un vistazo a lo que cada una de las afirmaciones significa en la práctica. Primero tenemos que explicar algo de los ensayos clínicos.

A estudio en Fase 2

Las agencias reguladoras como la FDA necesitan diversos tipos de evidencia a favor de una nueva terapia antes de que puedan aprobarla para los pacientes. En primer lugar, tienen que asegurarse de el fármaco, en general, es seguro para las personas, habiendo sido probado previamente en modelos animales. Para esto se realizan estudios en fase 1, en los que algunos voluntarios toman el fármaco bajo una estrecha supervisión, para asegurarse de que no hay efectos secundarios inesperados.

Una vez que hemos establecido que el fármaco no es muy tóxico, pasamos a saber si el medicamento es seguro para los pacientes, y si funciona. Los llamados estudios en fase 2 están diseñados para establecer, además, si un medicamento es seguro – por ejemplo, que no empeora la enfermedad. También tienen como objetivo hacernos una idea de si un fármaco podría ser eficaz.

Por último, un fármaco con un exitoso estudio en fase 2 puede ser probado en un grupo más grande de pacientes para confirmar los efectos beneficiosos observados en el estudio más pequeño de la fase 2. Estos estudios en fase 3 suelen ser la base de una solicitud para que un fármaco sea aprobado y vendido a los pacientes.

Reach2HD fue un estudio en fase 2 – destinado a establecer si el fármaco era seguro, y para tener una idea inicial de si podría tener algún beneficio. Así que la afirmación de Prana de que el PBT2 “alcanzó su objetivo primario” significa simplemente que el fármaco era seguro y bien tolerado.

¿Por qué necesitamos puntos de corte?

Comprobar si un fármaco es “eficaz” o no puede ser un reto. En la enfermedad de Huntington, un montón de cosas no funcionan bien. Loa pacientes experimentan problemas del movimiento, el pensamiento y la memoria, la depresión, la apatía, la disminución del cerebro, y toda una serie de dificultades con las actividades de la vida diaria. ¿Cuál de estos síntomas debe ser nuestro objetivo si queremos luchar contra la EH?

Para complicar aún más las cosas, a menudo hay docenas de formas distintas de medir una característica particular. Por ejemplo, hay muchas pruebas para medir la capacidad del pensamiento o ‘cognición’ en la EH. ¿Qué medida deberíamos utilizar para saber si el medicamento está funcionando?

Los objetivos que un fármaco tiene que cumplir en un ensayo se llaman puntos de corte. Una característica muy importante de los estudios en Fase 2 y 3 es que los puntos de corte se deben establecer de antemano. Los objetivos no deben moverse después de que comience el estudio. De lo contrario, nadie va a ser capaz de ponerse de acuerdo sobre si el ensayo fue un éxito o no.

El estudio Reach2HD tuvo como objetivo primario la seguridad y tolerabilidad. Y, en efecto, el fármaco no causó demasiados efectos secundarios, y no mucha gente tuvo que dejar de tomar el medicamento.

Uno de los pacientes que tomó la dosis más alta experimentó un empeoramiento de sus síntomas de la EH después de que el estudio terminara. Aunque esto ocurrió después de que el paciente dejara de tomar el fármaco, los investigadores decidieron que el efecto se debía al PBT2, lo que plantea una importante advertencia para futuros estudios.

Pero en general, la seguridad y tolerabilidad son buenas para el PBT2.

Variables secundarias

En un ensayo clínico en fase 2 , se medirán muchas cosas diferentes, para dar una visión amplia de cuáles aspectos de la enfermedad se ven afectados por el fármaco. Los aspectos que los que diseñan el estudio creen que son importantes, se llaman objetivos secundarios. Una vez más éstos se establecen con antelación para evitar confusiones posteriores.

Reach2HD tuvo siete objetivos secundarios: la cognición, la función motora, la capacidad funcional, la conducta, evaluaciones globales (si las personas se sentían mejor en general); sangre y orina y los escáneres cerebrales.

Lo que es más, cada uno de estos criterios de valoración se basó en muchas pruebas diferentes. Por ejemplo, la valoración cognitiva consistía en ocho pruebas diferentes.

Así que cuando el comunicado de prensa afirma que el fármaco tuvo éxito en el cumplimiento del criterio de valoración cognitiva, se podría pensar que los pacientes tratados con el fármaco habían mejorado en las ocho pruebas … ¿o tal vez en cuatro de las ocho?

Por desgracia, eso no es lo que pasó. Sólo había una diferencia “significativa” en una de las ocho pruebas – llamada ‘Trail Making B’. Eso consiste en unir letras y números con un lápiz y contra reloj. No hubo diferencias en ninguna de las otras pruebas en las personas tratadas con el fármaco.

Así que, aunque puede ser técnicamente correcto que Prana afirme que se consiguió el objetivo de valoración cognitiva, las mentes más frías querrán mirar detrás de los titulares y considerar las otras siete pruebas que no mejoraron.

Comparaciones múltiples

Los seres humanos somos optimistas por naturaleza – y miembros de la familia EH están desesperados por oír una buena noticia. Pero no está bien visto en la comunidad científica el dar a conocer sólo los resultados positivos, o para darles una importancia indebida. Esto es debido a lo que llamamos el problema de las comparaciones múltiples.

Para entender esto, vamos a imaginarnos que lanzamos una moneda. Si lanzamos una moneda diez veces y obtenemos diez caras, ¡nos preguntaremos si esa moneda está trucada! Pero, si lanzamos una moneda un millón de veces, esperaríamos conseguir diez caras seguidas varias veces, en algún momento de los millones de vueltas.

En pocas palabras: cuantas más cosas se prueban, más probable es que alguna muestre resultados positivos, simplemente por casualidad. Es por eso que somos escépticos acerca de la única prueba cognitiva que mejoró entre las ocho que se probaron.

En el estudio Reach2HD, los investigadores realizaron una red muy amplia de pruebas – que midió 7 categorías diferentes de problemas de la EH, cada una medida con varias pruebas diferentes, en última instancia, midieron docenas de cosas diferentes en los 3 grupos de personas.

De hecho, no hubo mejoría en casi ninguna de todas las pruebas para los criterios de valoración secundarios producida por el fármaco.

De los escasos datos publicados por Prana hasta el momento, no está claro cómo se ocuparon del problema de las comparaciones múltiples. Recuerde que hasta el momento sólo tenemos un comunicado de prensa: los resultados completos no han sido revisados ni publicados.

Hay técnicas matemáticas bien establecidas para tratar este problema, pero no siempre son utilizadas correctamente, y no está claro exactamente cómo Prana se ocupó de este problema en su análisis de los ensayos clínicos. El comunicado de prensa no lo dice – pero este es un tema realmente importante.

¿Y qué hay de la mejora funcional?

Afirma el comunicado de prensa de Prana que el PBT2 se “asocia con un signo favorable de la capacidad funcional”. ¿Seguro que es una buena noticia?

Los médicos utilizan la palabra “función” para referirse a cómo las personas realizan en sus actividades cotidianas. Cosas como el trabajo, las tareas del hogar, sus finanzas, etc. Esto es diferente a las pruebas cognitivas que ya hemos mencionado. La enfermedad de Huntington causa una disminución constante de la función, y hay un número de maneras bien establecidas para medir esto, la función puede convertirse en un número que se puede comparar entre los distintos grupos.

Reach2HD utiliza dos medidas diferentes de la función, así como dos medidas de bienestar “global” que están estrechamente relacionadas con la función.

Entonces, ¿en qué consiste ese “signo favorable de la capacidad funcional”?

Lo que se vio en realidad era una pequeña diferencia en una de las puntuaciones – la capacidad funcional total – en los pacientes que recibieron la dosis más alta del fármaco, en comparación con las personas tratadas con placebo.

Los científicos utilizan pruebas estadísticas para ayudar a decidir si una diferencia de este tipo es real o surgió por casualidad. Si la diferencia es lo suficientemente grande, pasa la prueba. Si no es así, se produce por casualidad y los científicos no pueden decir que había una diferencia “significativa”.

La diferencia entre las puntuaciones de la capacidad funcional en Reach2HD estuvo cerca, pero no pasó la prueba estadística. Por eso se utilizó la frase un “signo favorable” en lugar de “diferencia significativa”.

Esa forma de hablar puede ser técnicamente correcta, pero no creo que sea útil en la transmisión de resultados con precisión a los pacientes con EH y sus familias.

Es más, no hubo diferencias entre los grupos en la otra puntuación de la función, y en los dos resultados que reflejan el bienestar global.

Se podría considerar que lo más sensato aquí, ante la desesperación de las familias afectadas por la EH por oír una buena noticia, hubiera sido decir “no se observó una mejoría funcional general”.

En lugar de eso Prana eligió destacar los aspectos positivos dudosos y restar importancia a los aspectos negativos.

Pero, ¡los escáneres cerebrales!

La afirmación final que queremos analizar es que PBT2 “reduce la atrofia del tejido cerebral en las zonas afectadas por la enfermedad de Huntington”.

Algunas personas del estudio Reach2HD tenían dos escáneres cerebrales para medir la disminución del cerebro, o “atrofia”, que experimentan los pacientes con EH. ¡Reducir la atrofia suena muy bien! Pero ¿qué muestran en realidad?

Lo creas o no, los resultados de la atrofia descritos en la nota de prensa se ​​basan únicamente en los escáneres cerebrales de ¡dos pacientes de cada grupo!

Estamos realmente sorprendidos de que este análisis se realizara en un grupo tan pequeño. Y estamos aún más sorprendidos de que Prana haya optado por informar de que esto es un resultado positivo del estudio.

Dos personas de cada grupo no es ni de lejos el número suficiente de personas para empezar a entender lo que está pasando con la atrofia. Normalmente se necesitan decenas de participantes para poder incluso detectar una disminución del cerebro debido a la EH cabo de más de seis meses y mucho menos para medir una diferencia minúscula que puede que el fármaco esté haciendo.

La afirmación de que se redujo la atrofia cerebral gracias al PBT2, claramente no está respaldada por los datos descritos. Vamos a tener que esperar a que se realice un análisis de todos los datos antes de ver si esta afirmación es realmente cierta.

Esta audaz afirmación es otra razón por la que vemos el comunicado de prensa con escepticismo y con cierta decepción.

Llevar a casa y los próximos pasos

Creemos que se pueden sacar dos conclusiones ciertas de esta nota de prensa del estudio Reach2HD.

En primer lugar, que el medicamento es lo suficientemente seguro para proceder a ensayos más grandes.

En segundo lugar, que las afirmaciones sobre los beneficios cognitivos, funcionales y de imagen no están apoyadas por suficientes pruebas como para que inspiren mucha confianza.

Estamos tan entusiasmados como cualquiera en conseguir medicamentos que sean beneficios para los pacientes con EH. Este humilde autor, por ejemplo, investiga la EH y es voluntario en estudios investigación, siendo además portador de la mutación de la EH.

Para que quede claro: no estamos diciendo que el comunicado de prensa del estudio Reach2HD contiene falsedades. Pero, en nuestra opinión, contiene afirmaciones que hacen excesivo hincapié en los aspectos positivos de los resultados del estudio y resta importancia a los aspectos negativos, y es probable que produzca una falsa esperanza en las familias con EH.

Todos buscamos esperanza, pero preferimos tener un optimismo cauteloso que exageraciones y falsas esperanzas.

También nos gustaría ver un estudio en fase 3 más grande con el PBT2. Pero en primer lugar, hacemos un llamamiento a Prana y al HSG para presentar los resultados de los ensayos con el escrutinio científico propio de una publicación revisada por pares para que los investigadores y los miembros de la familia con EH puedan ver y evaluar todo el conjunto completo de datos.

Mientras tanto, recomendamos a los lectores de HDBuzz que se preparen para leer los futuros comunicados de prensa con nuestras Diez reglas de oro para leer un artículo científico.

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