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EuroBuzz 2014: primer día

Por Dr Ed Wild; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

¡Envía un tweet a Jeff y Ed en directo a la reunión del Grupo Europeo de la Enfermedad de Huntington 2014 en Barcelona! ¡Se avecina Ciencia emocionante!

El Prof. Bernhard Landwehrmeyer abre la reunión del Grupo Europeo de la Enfermedad de Huntington 2014 en Barcelona

EHDN es un gran grupo de científicos, médicos y familiares de EH de toda Europa. ¡En 2014 celebramos su 10º aniversario!

El día comienza con una conferencia de la Profa. Sarah Tabrizi, que nos recuerda que tenemos que entender la EH en los seres humanos, no sólo en moscas y ratones

Los estudios observacionales como PREDICT-HD, TRACK-HD y ENROLL-HD nos ayudan a comprender cómo progresan los síntomas en las personas con EH

Tabrizi: el objetivo es comenzar el tratamiento a tiempo para evitar que aparezca la enfermedad de Huntington. “Espero lograr esto en mi vida profesional”

Los estudios observacionales han mostrado que los pliegues en regiones muy específicas del cerebro predicen cuando comenzarán los síntomas de la EH

Tabrizi: Pero otros cambios en los portadores de la mutación de la EH, como los altos niveles de apatía, también predicen la aparición de los síntomas

Los portadores de la mutación de la EH, incluso antes de tener síntomas, tienen dificultades para reconocer las emociones faciales negativas: Tabrizi

Tabrizi: No debemos ignorar los síntomas como la apatía y la dificultad en el reconocimiento emocional, dado a que pueden causar grandes problemas

Tabrizi: Un estudio llamado TRACK-ON fue diseñado para estudiar cómo las partes del cerebro se comunican unas con otras de cara a la EH

Tabrizi: El “diagrama de cableado” en las regiones vulnerables del cerebro en la EH está alterado de tal forma que podría ayudar a explicar los síntomas de los pacientes

Tabrizi: Utilizando matemáticas sofisticadas, los investigadores analizaron los datos de las imágenes cerebrales del estudio TRACK-ON y mostraron que el cerebro de los pacientes con EH tiene menos conexiones

Tabrizi: Nuevos datos sugieren que cuando una parte del cerebro enferma de EH, otras regiones aumentan su actividad para compensar

Tabrizi: Una pregunta importante es por qué algunos pacientes con EH tienen una progresión rápida y otras tienen una progresión lenta

El profesor Roger Barker de la Universidad de Cambridge presenta un resumen de los modelos animales utilizados en la EH

Barker: los modelos animales son útiles pero debemos recordar que no son humanos cuando interpretamos los resultados

Barker: un mensaje de mi charla es que “¡los animales no pueden hablar!” Así que no pueden describir sus síntomas, al igual que los pacientes con EH

Barker: para mostrar signos de la EH, los modelos animales tienen un número muy largo de ‘repeticiones CAG’, mucho más grandes que los de los pacientes reales

Barker ha creado una piscina en una realidad virtual, para recrear en los pacientes una prueba utilizada habitualmente en ratones

Barker: la EH es una enfermedad de personas, pero los estudios en modelos animales y en personas pueden ayudarnos a entender mejor la EH

Bernhard Landwehrmeyer nos hace de nuevo, una actualización sobre el estudio Enroll-HD http://enroll-hd.org

Landwehrmeyer: ENROLL-HD fue desarrollado porque “necesitamos velocidad”

BL: ENROLL es un estudio mundial con grandes ambiciones, ¡con el objetivo de estudiar a 25.000 personas!

BL: ¿Por qué algunas personas tienen síntomas de la EH pronto y otras tarde? ¿Qué factores pueden explicar esto?

BL: un estudio de varios años de duración y con más de 4.000 voluntarios sugiere que un gen podría estar modificando la edad de aparición de la EH

BL: estos resultados ponen de manifiesto que necesitamos cantidades enormes de voluntarios para los estudios observacionales de la EH como ENROLL-HD

BL: ENROLL-HD cuenta con 102 centros activos en todo el mundo, con más de 3.000 participantes

BL: No es necesario hacerse el análisis genético para participar en ENROLL-HD – cualquier persona puede participar

BL: confiamos en que el gran grupo de pacientes del estudio ENROLL-HD nos ayude a llevar a cabo rápidamente estudios con fármacos con los participantes correctos

Hay entusiasmo hacia las próximas sesiones sobre ‘modificadores’ de la EH. La colaboración internacional sobre modificadores genéticos ha conseguido un gran avance

Primero Jan Frich de Oslo habla sobre modificadores ambientales en la EH

Frich: un modificador del medio ambiente es algo que una persona puede hacer, o buscar, que cambia la forma en que les afecta la EH

El ejercicio, el tabaquismo, la dieta, la contaminación, la ocupación son ejemplos de posibles ‘modificadores ambientales’

Frich ha realizado un estudio de 1 año sobre la actividad programada intensiva como una forma de mejorar los síntomas de la EH

Mensaje: La actividad física es de gran ayuda para muchos aspectos de la enfermedad de Huntington

Jong-Min Lee, del Hospital General de Massachusetts presenta el trabajo sobre los modificadores genéticos en nombre del grupo internacional

Las diferencias genéticas entre las personas pueden afectar al inicio de los síntomas en la EH. A esto lo llamamos ‘modificadores genéticos’

El mayor ‘modificador genético’ es el número de CAG en el gen de la EH. Pero las diferencias en otros genes podrían afectar a la EH, así

Si podemos averiguar cuáles son estos genes, podrían decirnos dónde enfocar nuestros esfuerzos de desarrollo de fármacos

Los avances en la tecnología genética nos permiten buscar las diferencias genéticas en miles de personas para ver lo que hace que la EH vaya más deprisa o más despacio

Gracias a esfuerzos como los del estudio Registry del EHDN, tenemos suficientes muestras y datos para realizar estos enormes estudios tan importantes

Un estudio como este lleva años de arduo trabajo – el estudio que se expone aquí se inició en el 2008 y estudió ¡8 millones de diferencias genéticas!

Curiosamente, los investigadores han encontrado modificadores que se asocian a tener síntomas de la EH pronto y tarde

Cuando analizas 8 millones de variantes genéticas de más de 4.000 personas, ¡las matemáticas se complican bastante!

Toda la información generada en el enorme estudio de modificadores estará disponible de forma gratuita a los investigadores de todo el mundo

Leslie Jones de la Universidad de Cardiff presenta datos interesantes de modificadores genéticos

Jones describe los esfuerzos de su equipo para entender cómo los cambios genéticos realmente alteran cómo funcionan los genes

Los nuevos resultados genéticos sugieren que algo puede estar malfuncionando en la corrección de pruebas del ADN que las células tienen que hacer para mantenerse saludables

Esto es emocionante porque el trabajo anterior, en ratones, sugiere que este proceso de corrección de pruebas del ADN es importante en la EH

Ed: La próxima sesión científica es sobre la ‘quinurenina monooxigenasa’, o KMO.

Ed: KMO es una máquina molecular que determina el equilibrio de productos químicos nocivos y útiles en el cerebro.

Ed: se ha demostrado que la KMO tiene una función en la EH mediante experimentos con levadura, moscas y ratones.

Ed: el bloqueo de la actividad de la KMO protege contra algunos daños en los cerebros con EH

Ed: Para más información sobre la KMO y sobre algún estudio anterior con un [fármaco inhibidor de la KMO] consulte: http://en.hdbuzz.net/032

Ed: Laci Mrzljak de la Fundación CHDI presenta el más reciente sobre los esfuerzos de CHDI para desarrollar un fármaco inhibidor de KMO: ‘CHDI246’

Mrzljak: el tratamiento de ratones con CHDI246 ayuda a las conexiones entre las células cerebrales a mantenerse funcionando correctamente

Mrzljak: el tratamiento con CHDI246 también mejora la activación cerebral cuando se hace una resonancia magnética a los ratones con EH

Letitia Toledo-Sherman, un ‘diseñador de drogas’ en CHDI, retoma la historia de KMO

LTS: CHDI ha desarrollado nuevos métodos para medir los productos químicos relacionados con la KMO en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes humanos

Ed: Christina Sampaio, Director Médico de CHDI habla de cómo podemos conseguir realizar ensayos clínicos con CHDI246 en seres humanos

Sampaio: Para realizar ensayos clínicos con CHDI246 necesitamos biomarcadores, es decir, formas de medir si el medicamento está funcionando.

Sampaio: CHDI está diseñando un gran proyecto para recoger líquido cefalorraquídeo y medir el equilibrio de productos químicos protectores y perjudiciales …

Sampaio: … el proyecto del líquido cefalorraquídeo de CHDI será dirigido por un valiente joven investigador de la EH llamado Dr Ed Wild

Sampaio: CHDI tiene planes específicos para realizar estudios con CHDI246 en seres humanos y comprobar si éste funciona

Alexandra Durr desde París: Entre 1992 y 2013 se han llevado a cabo 1.705 pruebas predictivas para la EH en el Hospital Pitié Salpêtrière de París

Durr: Sólo el 25.5% de las personas en riesgo de la EH se someten a pruebas predictivas

Durr: De las personas que solicitan el análisis predictivo para la EH, el 63% finalmente terminan el proceso y reciben el resultado

Durr: Desde el año 2000 no ha habido un aumento evidente en el número de personas que solicitan las pruebas predictivas en su centro, a pesar de tener más información disponible

Durr: La edad media de edad de las personas que solicitan pruebas predictivas es de unos 35 años, y rara vez son muy jóvenes

Durr: alrededor del 70-80% de los pacientes que recibieron los resultados de las pruebas predictivas dicen que prestan más atención a los posibles síntomas de la EH

Durr: Debemos aprovechar la oportunidad para tratar de realizar estudios pre-sintomáticos en la EH, dirigidos a la prevención de la aparición de los síntomas

Elizabeth McCusker considera si se deben cambiar los criterios diagnósticos de la EH

McCusker: No hay ningún medio formal para definir el inicio de la EH, sólo la práctica clínica que se ha desarrollado durante años

McCusker: El diagnóstico de la EH se hace en un entorno complejo, puede que con familiares, acompañantes y otras posibles consecuencias para los pacientes

McCusker: Desde el punto de vista de la investigación, el diagnóstico formal de la EH puede estar llegando demasiado tarde

McCusker: ¿El diagnóstico de los pacientes con EH les ayuda? En algunos casos que podemos ver, al menos, algunos pacientes se benefician de un diagnóstico claro

McCusker: De todas las personas que se hacen el análisis genético sólo el 5-20% son portadores asintomáticos de la mutación de la EH

McCusker: Las cuestiones en torno a lo que constituye un diagnóstico de EH son complejas y algo único a la situación de cada paciente

David Craufurd plantea la cuestión al EHDN, de si los portadores de la mutación pre-sintomáticos, deben tener chequeos

Craufurd: Los síntomas conductuales son a menudo más angustiantes que los motores y que los cognitivos para familias

Craufurd: los tratamientos sintomáticos para la EH han mejorado dramáticamente en las últimas décadas

Craufurd: los síntomas de la EH son un “blanco móvil”, debido a que los síntomas de un determinado individuo cambian a lo largo de la enfermedad

Craufurd: El tratamiento de la EH puede ser difícil, en parte porque los pacientes pueden no ser conscientes de sus propios síntomas o estar apáticos

Craufurd: Debemos tener un programa para pacientes con EH que ayude a garantizar que reciben los tratamientos necesarios para sus síntomas

Craufurd: En caso de portadores de la mutación de la EH, ¿deben visitar regularmente a los profesionales de la medicina?

Craufurd: Algunos síntomas, como la irritabilidad y la depresión, parecen ocurrir mucho tiempo antes del diagnóstico formal de la EH

Craufurd: Puede haber tantas razones a favor como en contra para que los portadores de la mutación de la EH pre-sintomáticos acudan regularmente a las clínicas de EH

Craufurd: Algunas personas ‘presentan negación’, evitando pensar en la EH, y esas personas pueden tener dificultades para acudir a una clínica de Huntington

En general, Craufurd piensa que es beneficioso que las personas portadoras de la mutación de la EH y los pacientes con EH, visiten las clínicas EH

La última sesión del día se centró en el desarrollo de “biomarcadores” para la investigación de la EH

Biomarcadores son características medibles que se pueden cuantificar en las personas, son cosas como imágenes cerebrales, o marcadores de la sangre

Nos gustaría tener cosas sean fáciles de medir en las personas que nos permiten rastrear la progresión de la EH de forma más fiable

Después de años de trabajo, estudios como TRACK y PREDICT han proporcionado un gran número de potenciales biomarcadores para la EH

Blair Leavitt expone cómo los resultados de TRACK y PREDICT ya están marcando el diseño de nuevos ensayos de medicamentos

Leavitt: si estudiamos a los pacientes con EH a lo largo de 2 años, podemos ver claros cambios que pueden ayudar a diseñar los ensayos clínicos

Leavitt está interesado en una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética, que mide los niveles de sustancias químicas cerebrales específicas

El equipo de Leavitt está desarrollando estas técnicas para analizar los productos químicos en los cerebros de pacientes con EH

Unas sustancias químicas determinadas aumentan en el cerebro de los pacientes con EH con el tiempo, mientras que otras disminuyen

Algunos de estos cambios ya se observan en los cerebros de los portadores de la mutación de la EH que aún no tienen la enfermedad

El equipo de Leavitt también ha analizado los niveles de sustancias químicas específicas en la sangre que sugieren el aumento de la inflamación en la EH

Leavitt: los biomarcadores propuestos se han de medirse en más de un laboratorio, para asegurarnos que son reproducibles antes de ser utilizados en los ensayos

Por último, Bet Borowsky, de la Fundación CHDI, describe los retos de utilizar biomarcadores en ensayos clínicos

BB: La razón para utilizar biomarcadores es proporcionar información que sea útil en la clínica – ya sea acerca de la EH o un efecto de un fármaco

BB: Algunos biomarcadores muestran cómo progresa la EH a lo largo del tiempo

BB: Otros biomarcadores permitirán medir el efecto de un fármaco – por ejemplo, ¿entra el medicamento en el sitio apropiado del cerebro?

BB: El desarrollo de fármacos es un proceso muy largo y muy caro, incluso cuando ya se ha completado todo el trabajo básico de laboratorio

BB: Cada prueba termina en una de las 3 formas – positiva, negativa o no concluyente. ¿Cómo podemos utilizar biomarcadores para prevenir las no concluyentes?

BB: Tenemos un gran número de herramientas en nuestra caja de herramientas en este momento, gracias a los años de estudio de los pacientes con EH. ¿Cuáles son más útiles?

BB: En otras enfermedades, las cosas que se creían ser biomarcadores resultaron no servir en los ensayos clínicos por lo que tenemos que tener cuidado

BB: Hasta que no tengamos más ensayos clínicos, no vamos a saber si los biomarcadores propuestos para la EH realmente nos indican la progresión de la EH

BB: La validación de los biomarcadores es como el dilema del huevo y la gallina – ¡no podemos saber si funcionan hasta que tengamos medicamentos que funcionan!

BB: los nuevos ensayos y los próximos ensayos, deben incluir la exploración de los biomarcadores como parte de su diseño

BB: Los ensayos del silenciamiento del gen que implican una administración invasiva, requieren de buenos marcadores para probar que las drogas llegaron a donde tienen que ir.

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Ganador del premio HDBuzz: estudios con levadura sugieren una nueva forma de proteger las células del ‘daño oxidativo’

Por Leora Fox; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

En las células con el gen de la EH se producen muchos tipos de estrés y el estudiar cómo se enfrentan a ello los organismos más simples, puede ayudar a los científicos a definir nuevos objetivos para los medicamentos de la EH. Un nuevo estudio hecho con levadura intenta determinar qué proteínas pueden proteger estas células del daño y de la muerte, poniendo al descubrimiento un antioxidante protector y un medicamento relacionado con él.

La huntingtina mutada: ralentizar la máquina

Nuestros genes son una guía para la construcción de las proteínas, los materiales de construcción que conforman a todo ser viviente. Cada proteína tiene un papel único dentro de la máquina bien engrasada que es una única célula funcional. Cuando un engranaje se pone pegajoso, poco a poco va a provocar que toda el proceso se venga abajo.

El gen que causa la enfermedad de Huntington proporciona instrucciones defectuosas para el montaje de una proteína llamada huntingtina, dando como resultado un producto extra-largo y dañino. No tenemos un conocimiento preciso de la función normal de la huntingtina, o exactamente por qué la forma mutada funciona tan mal, pero su presencia es, en última instancia, tóxica para las células cerebrales. Al igual que el deterioro de un motor como consecuencia de la oxidación o de un tornillo suelto, puede tardar años en que se vea el daño: la mayoría de las personas con EH no comienzan a mostrar cambios en el movimiento, el estado de ánimo y la cognición hasta la mediana edad.

¿Qué mantiene a las células del cerebro saludables?

La EH y otras enfermedades neurológicas aparecen en la edad adulta porque las células del cerebro tienen muchas formas de combatir los efectos nocivos de las proteínas defectuosas. De hecho, alguna de nuestra maquinaria molecular está pensada específicamente para ayudar a las células a lidiar con el desgaste de mantener el cuerpo en funcionamiento, y para protegerlo de los errores genéticos que causan la enfermedad.

Entonces, ¿qué partes proporcionan el blindaje más eficaz contra el ambiente tóxico creado por la huntingtina mutada? Si los investigadores pueden identificar qué proteínas ayudan a nuestras células a defenderse de la muerte, estaremos mejor equipados para desarrollar medicamentos eficaces que trabajen para reforzar la protección.

Pero incluso las células más simples se componen de miles de proteínas – lo que es un desafío a la hora de encontrar formas de probar todas y cada una. Recientemente, un equipo de genetistas dirigido por el Dr. Flaviano Giorgini de la Universidad de Leicester lo que hizo fue estudiar la EH en un sistema muy simple: la levadura. El organismo unicelular que participa en la elaboración de la cerveza y en la cocción del pan les ayudó a descubrir algunas proteínas con función protectora.

Utilizar la levadura para saber cómo luchan las células contra la EH

Para simular las condiciones en el interior de una célula en un paciente con EH, los investigadores pueden insertar un pequeño fragmento del gen humano de la EH en una célula de levadura. Esto le proporciona a la levadura la guía para hacer la proteína huntingtina mutada. No podemos saber cómo se sienten las células de la levadura, por supuesto, pero podemos estudiar cómo afecta la proteína mutada a su minúscula y compleja maquinaria. Incluir el gen humano de la EH en la levadura produce un efecto muy tóxico, lo que hace que deje de reproducirse y que muera a los pocos días.

Para saber qué podría ayudar a evitar que la levadura muriera, el equipo de Georgini utilizó un montón de pequeños platitos con levadura con EH, y puso en cada uno un modelo genético para que produjera una gran cantidad de una proteína. Hicieron esto miles de veces, poniendo a prueba casi todas las proteínas que la levadura es capaz de producir. La mayoría de los grupos de levaduras murieron, pero algunos sobrevivieron a pesar de tener el gen de la EH, porque la proteína que habían estado produciendo les había protegido.

Los investigadores encontraron más de 300 proteínas “supresoras” que, cuando se producen en grandes cantidades, protegen a la levadura de la muerte causada por la huntingtina mutada tóxica. Utilizaron las bases de datos genéticas y el software para buscar la función de cada proteína protectora de la levadura, para determinar cuáles interactúan y cuáles son similares a las que tenemos en nuestros propios cuerpos.

Una de las proteínas supresoras con más fuerza se llama glutation peroxidasa 1, o Gpx1. De las 300 proteínas que ayudaron a la levadura con EH a sobrevivir, la Gpx1 fue especialmente interesante porque un medicamento ya existente llamado Ebselen puede imitar sus efectos antioxidantes. Por lo que, aunque sería difícil administrar copias extra de la proteína Gpx1 a los pacientes con EH, hay esperanza de que un fármaco de este tipo podría ofrecer una protección similar.

¿Qué es un antioxidante?

Los antioxidantes son una forma que utilizan nuestros cuerpos para combatir daños internos. Dentro de nuestras células hay unos compartimentos llamados mitocondrias que actúan como pequeños generadores, utilizando los nutrientes que consumimos y el oxígeno que respiramos y los convierten en energía química que la célula puede utilizar. Un subproducto normal de este proceso es el oxígeno reactivo (ROS), que contiene un oxígeno alterado que puede dañar químicamente a muchas partes de la célula.

Para combatir los daños causados ​​por ROS, las células precisan antioxidantes, que les impide reaccionar con lo que está a su alrededor. Podemos imaginar que los antioxidantes son unos productos que prevención la oxidación del cerebro. Algunos antioxidantes son proteínas que nuestros cuerpos producen naturalmente (como la Gpx1), algunos provienen de nuestra comida (como la vitamina C), pero todos ellos trabajan para mantener la maquinaria del interior de nuestras células libre de daños.

Hay pruebas confirmadas de que las ROS están aumentadas en las células cerebrales de los pacientes con la enfermedad de Huntington. Hasta ahora, las estrategias antioxidantes no se han mostrado ser eficaces para tratar la EH. Sin embargo, Ebselen, que imita a la proteína Gpx1, ha mostrado cierta esperanza en los primeros ensayos clínicos realizados con los accidentes cerebrovasculares y el trastorno bipolar y también en las enfermedades que implican aumento de la producción de ROS. Ebselen fue creado a principios de los 80 y se ha utilizado durante décadas en los laboratorios para estudiar los antioxidantes.

La levadura y el futuro: Gpx1 y Ebselen son protectores

La levadura con el gen de la EH sobrevive mejor cuando produce más cantidad de proteína Gpx1 antioxidante. ¿Qué ocurre con algo un poco más parecido a los seres humanos que una célula de levadura? Las moscas con el gen de la EH tienen problemas para dormir y se mueven más y las células nerviosas de sus ojos, sensibles a la luz, se degeneran.

Cuando se insertó genéticamente Gpx1 en las moscas enfermas, su comportamiento y sus células nerviosas se recuperaron. Las moscas tratadas con Ebselen mostraron mejoras también. Aumentar la cantidad de Gpx1, o añadir Ebselen en las células de rata también las protegió de los aumentos de ROS y de otras moléculas nocivas.

Estos hallazgos son interesantes pero si otros antioxidantes no han sido eficaces en modelos animales y en ensayos clínicos con la EH, ¿por qué iba la Gpx1 o el Ebselen a ser diferentes? Una de las razones por las que han fracasado los tratamientos antioxidantes es que pueden interferir con otras formas que tienen las células del cerebro de combatir la EH. Por ejemplo, las células utilizan un sistema de eliminación llamado autofagia (que literalmente significa comerse a sí mismo), y se eliminan los grumos de proteína huntingtina mutada. El equipo de Georgini ha proporcionado pruebas de que Gpx1 y Ebselen no interfieren con el proceso de autofagia, como lo hacen otros antioxidantes.

¿Qué viene a continuación?

El hecho de que se haya visto alguna mejoría en la levadura, las células de rata y las moscas con la Gpx1 y el Ebselen, no significa que el Ebselen esté listo para utilizarse en ensayos clínicos de la EH. Este estudio no muestra si el compuesto mejoras las células cerebrales reales directamente, lo cual es una preocupación primordial en el tratamiento de una enfermedad neurológica. Sin embargo, es emocionante comprobar que un fármaco existente pueda imitar la acción protectora de una proteína antioxidante. Los pasos siguientes podrían ser el aumentar genéticamente la Gpx1 en ratones que tienen el gen de la EH, o tratarlos con Ebselen para explorar más sus efectos.

Uno de los resultados importantes de este estudio utilizando un organismo muy simple, es una lista de más de 300 piezas de la maquinaria molecular que pueden ayudar a las células a defenderse contra la EH. Georgini y sus colegas probaron todas las proteínas que se sabe que produce la levadura, una tarea enorme, y fueron capaces de identificar algunas que pueden tener un efecto protector en la EH – en concreto, la Gpx1 antioxidante.

Una dirección diferente para esta investigación podría ser la de investigar más de cerca algunas de las otras proteínas que ayudan a la levadura a sobrevivir. Es más, el trabajo de este grupo sugiere que una gran cantidad de estas proteínas interactúan en una red común para mantener la maquinaria de la célula funcionando sin problemas, siempre y cuando sea posible, a pesar de tener una pieza defectuosa. Este estudio sienta las bases para una gran cantidad de nueva y emocionante ciencia.

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Prana anuncia los resultados del ensayo Reach2HD con PBT2 para la enfermedad de Huntington

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Ya están los resultados del estudio Reach2HD, que fue diseñado para probar un fármaco experimental llamado PBT2 en pacientes con enfermedad de Huntington en estadio inicial e intermedio. Parece que el fármaco es seguro y bien tolerado a las dosis que se probaron, pero nos preocupa bastante la forma en que los resultados han sido comunicados.

¿Qué es PBT2?

Prana Biotechnology, es una compañía australiana que desarrolla fármacos, y está trabajando para desarrollar un fármaco llamado PBT2 para su uso en la enfermedad de Huntington y en la enfermedad de Alzheimer (EA). La compañía ha informado anteriormente de que el fármaco tiene efectos positivos en modelos animales de la EH, y que es bien tolerado cuando se administró a los participantes humanos del estudio.

El medicamento funciona de una manera inusual, que consiste en reducir la interacción entre la proteínahuntingtina que causa la EH y el metal cobre en el cerebro. El cobre, en cantidades pequeñas y bien reguladas, es crítico para la función normal de las células. De hecho, el cobre es importante para que nuestras células puedan producir energía, por lo que sin él ¡lo pasaríamos mal!

Sin embargo, en enfermedades como la EH y EA, los metales como el cobre pueden empezar a tener propiedades nocivas, a la par que útiles. Algunos científicos piensan que esto puede contribuir a la muerte prematura de las células en el cerebro de los pacientes con estas enfermedades.

Prana ha probado el PBT2 en ratones y gusanos con la EH, y se ha visto que se producen mejoras de algunos de los signos de la enfermedad en estos animales.

¿Qué es Reach2HD?

Teniendo en cuenta los resultados favorables en el laboratorio con modelos animales de la enfermedad de Huntington, Prana Biotechnology decidió probar el PBT2 en personas con EH. Trabajaron con clínicas bajo la dirección del Grupo de Estudio de Huntington en los EE.UU. y de Australia para realizar un ensayo que llamaron Reach2HD.

El estudio Reach2HD involucró a 109 pacientes con la enfermedad de Huntington en fase inicial o intermedia que participaron durante unos 6 meses. Durante ese tiempo, fueron asignados aleatoriamente a uno de estos tres grupos: dosis baja de PBT2, dosis alta de PBT2 o grupo “placebo”, al que se le dan unas pastilla que no contienen ningún fármaco. Ni los pacientes ni los investigadores que realizaban el estudio, sabían quién estaba recibiendo el fármaco activo y quién pertenecía al grupo placebo.

Este tipo de ensayos – llamados por los investigadores un estudio controlado con placebo, aleatorizado, doble ciego, – es el más adecuado para probar nuevos medicamentos. En dos momentos diferentes del estudios – a los 3 y a los 6 meses – a todos los participantes se les administraron una serie de pruebas, incluyendo escáneres cerebrales y tomas de muestras de sangre.

El anuncio de Prana

En una nota de prensa, Prana anunció los resultados del estudio que parecen ser muy impresionantes. Dicen que el PBT2 era “seguro y bien tolerado”, que “ha cumplido su objetivo primario”, que produjo un “beneficio significativo sobre la cognición” y que cambios observados en los escáneres cerebrales “sugieren un efecto beneficioso”.

Eso suena increíble … de hecho, casi demasiado bueno para ser verdad.

Primero recordemos que esto fue comunicado en una nota de prensa, no en una publicación científica revisada por otros científicos. Eso significa que las afirmaciones de la compañía aún no han sido objeto del nivel de escrutinio necesario para ser aceptado por la comunidad científica.

Ahora echemos un vistazo a lo que cada una de las afirmaciones significa en la práctica. Primero tenemos que explicar algo de los ensayos clínicos.

A estudio en Fase 2

Las agencias reguladoras como la FDA necesitan diversos tipos de evidencia a favor de una nueva terapia antes de que puedan aprobarla para los pacientes. En primer lugar, tienen que asegurarse de el fármaco, en general, es seguro para las personas, habiendo sido probado previamente en modelos animales. Para esto se realizan estudios en fase 1, en los que algunos voluntarios toman el fármaco bajo una estrecha supervisión, para asegurarse de que no hay efectos secundarios inesperados.

Una vez que hemos establecido que el fármaco no es muy tóxico, pasamos a saber si el medicamento es seguro para los pacientes, y si funciona. Los llamados estudios en fase 2 están diseñados para establecer, además, si un medicamento es seguro – por ejemplo, que no empeora la enfermedad. También tienen como objetivo hacernos una idea de si un fármaco podría ser eficaz.

Por último, un fármaco con un exitoso estudio en fase 2 puede ser probado en un grupo más grande de pacientes para confirmar los efectos beneficiosos observados en el estudio más pequeño de la fase 2. Estos estudios en fase 3 suelen ser la base de una solicitud para que un fármaco sea aprobado y vendido a los pacientes.

Reach2HD fue un estudio en fase 2 – destinado a establecer si el fármaco era seguro, y para tener una idea inicial de si podría tener algún beneficio. Así que la afirmación de Prana de que el PBT2 “alcanzó su objetivo primario” significa simplemente que el fármaco era seguro y bien tolerado.

¿Por qué necesitamos puntos de corte?

Comprobar si un fármaco es “eficaz” o no puede ser un reto. En la enfermedad de Huntington, un montón de cosas no funcionan bien. Loa pacientes experimentan problemas del movimiento, el pensamiento y la memoria, la depresión, la apatía, la disminución del cerebro, y toda una serie de dificultades con las actividades de la vida diaria. ¿Cuál de estos síntomas debe ser nuestro objetivo si queremos luchar contra la EH?

Para complicar aún más las cosas, a menudo hay docenas de formas distintas de medir una característica particular. Por ejemplo, hay muchas pruebas para medir la capacidad del pensamiento o ‘cognición’ en la EH. ¿Qué medida deberíamos utilizar para saber si el medicamento está funcionando?

Los objetivos que un fármaco tiene que cumplir en un ensayo se llaman puntos de corte. Una característica muy importante de los estudios en Fase 2 y 3 es que los puntos de corte se deben establecer de antemano. Los objetivos no deben moverse después de que comience el estudio. De lo contrario, nadie va a ser capaz de ponerse de acuerdo sobre si el ensayo fue un éxito o no.

El estudio Reach2HD tuvo como objetivo primario la seguridad y tolerabilidad. Y, en efecto, el fármaco no causó demasiados efectos secundarios, y no mucha gente tuvo que dejar de tomar el medicamento.

Uno de los pacientes que tomó la dosis más alta experimentó un empeoramiento de sus síntomas de la EH después de que el estudio terminara. Aunque esto ocurrió después de que el paciente dejara de tomar el fármaco, los investigadores decidieron que el efecto se debía al PBT2, lo que plantea una importante advertencia para futuros estudios.

Pero en general, la seguridad y tolerabilidad son buenas para el PBT2.

Variables secundarias

En un ensayo clínico en fase 2 , se medirán muchas cosas diferentes, para dar una visión amplia de cuáles aspectos de la enfermedad se ven afectados por el fármaco. Los aspectos que los que diseñan el estudio creen que son importantes, se llaman objetivos secundarios. Una vez más éstos se establecen con antelación para evitar confusiones posteriores.

Reach2HD tuvo siete objetivos secundarios: la cognición, la función motora, la capacidad funcional, la conducta, evaluaciones globales (si las personas se sentían mejor en general); sangre y orina y los escáneres cerebrales.

Lo que es más, cada uno de estos criterios de valoración se basó en muchas pruebas diferentes. Por ejemplo, la valoración cognitiva consistía en ocho pruebas diferentes.

Así que cuando el comunicado de prensa afirma que el fármaco tuvo éxito en el cumplimiento del criterio de valoración cognitiva, se podría pensar que los pacientes tratados con el fármaco habían mejorado en las ocho pruebas … ¿o tal vez en cuatro de las ocho?

Por desgracia, eso no es lo que pasó. Sólo había una diferencia “significativa” en una de las ocho pruebas – llamada ‘Trail Making B’. Eso consiste en unir letras y números con un lápiz y contra reloj. No hubo diferencias en ninguna de las otras pruebas en las personas tratadas con el fármaco.

Así que, aunque puede ser técnicamente correcto que Prana afirme que se consiguió el objetivo de valoración cognitiva, las mentes más frías querrán mirar detrás de los titulares y considerar las otras siete pruebas que no mejoraron.

Comparaciones múltiples

Los seres humanos somos optimistas por naturaleza – y miembros de la familia EH están desesperados por oír una buena noticia. Pero no está bien visto en la comunidad científica el dar a conocer sólo los resultados positivos, o para darles una importancia indebida. Esto es debido a lo que llamamos el problema de las comparaciones múltiples.

Para entender esto, vamos a imaginarnos que lanzamos una moneda. Si lanzamos una moneda diez veces y obtenemos diez caras, ¡nos preguntaremos si esa moneda está trucada! Pero, si lanzamos una moneda un millón de veces, esperaríamos conseguir diez caras seguidas varias veces, en algún momento de los millones de vueltas.

En pocas palabras: cuantas más cosas se prueban, más probable es que alguna muestre resultados positivos, simplemente por casualidad. Es por eso que somos escépticos acerca de la única prueba cognitiva que mejoró entre las ocho que se probaron.

En el estudio Reach2HD, los investigadores realizaron una red muy amplia de pruebas – que midió 7 categorías diferentes de problemas de la EH, cada una medida con varias pruebas diferentes, en última instancia, midieron docenas de cosas diferentes en los 3 grupos de personas.

De hecho, no hubo mejoría en casi ninguna de todas las pruebas para los criterios de valoración secundarios producida por el fármaco.

De los escasos datos publicados por Prana hasta el momento, no está claro cómo se ocuparon del problema de las comparaciones múltiples. Recuerde que hasta el momento sólo tenemos un comunicado de prensa: los resultados completos no han sido revisados ni publicados.

Hay técnicas matemáticas bien establecidas para tratar este problema, pero no siempre son utilizadas correctamente, y no está claro exactamente cómo Prana se ocupó de este problema en su análisis de los ensayos clínicos. El comunicado de prensa no lo dice – pero este es un tema realmente importante.

¿Y qué hay de la mejora funcional?

Afirma el comunicado de prensa de Prana que el PBT2 se “asocia con un signo favorable de la capacidad funcional”. ¿Seguro que es una buena noticia?

Los médicos utilizan la palabra “función” para referirse a cómo las personas realizan en sus actividades cotidianas. Cosas como el trabajo, las tareas del hogar, sus finanzas, etc. Esto es diferente a las pruebas cognitivas que ya hemos mencionado. La enfermedad de Huntington causa una disminución constante de la función, y hay un número de maneras bien establecidas para medir esto, la función puede convertirse en un número que se puede comparar entre los distintos grupos.

Reach2HD utiliza dos medidas diferentes de la función, así como dos medidas de bienestar “global” que están estrechamente relacionadas con la función.

Entonces, ¿en qué consiste ese “signo favorable de la capacidad funcional”?

Lo que se vio en realidad era una pequeña diferencia en una de las puntuaciones – la capacidad funcional total – en los pacientes que recibieron la dosis más alta del fármaco, en comparación con las personas tratadas con placebo.

Los científicos utilizan pruebas estadísticas para ayudar a decidir si una diferencia de este tipo es real o surgió por casualidad. Si la diferencia es lo suficientemente grande, pasa la prueba. Si no es así, se produce por casualidad y los científicos no pueden decir que había una diferencia “significativa”.

La diferencia entre las puntuaciones de la capacidad funcional en Reach2HD estuvo cerca, pero no pasó la prueba estadística. Por eso se utilizó la frase un “signo favorable” en lugar de “diferencia significativa”.

Esa forma de hablar puede ser técnicamente correcta, pero no creo que sea útil en la transmisión de resultados con precisión a los pacientes con EH y sus familias.

Es más, no hubo diferencias entre los grupos en la otra puntuación de la función, y en los dos resultados que reflejan el bienestar global.

Se podría considerar que lo más sensato aquí, ante la desesperación de las familias afectadas por la EH por oír una buena noticia, hubiera sido decir “no se observó una mejoría funcional general”.

En lugar de eso Prana eligió destacar los aspectos positivos dudosos y restar importancia a los aspectos negativos.

Pero, ¡los escáneres cerebrales!

La afirmación final que queremos analizar es que PBT2 “reduce la atrofia del tejido cerebral en las zonas afectadas por la enfermedad de Huntington”.

Algunas personas del estudio Reach2HD tenían dos escáneres cerebrales para medir la disminución del cerebro, o “atrofia”, que experimentan los pacientes con EH. ¡Reducir la atrofia suena muy bien! Pero ¿qué muestran en realidad?

Lo creas o no, los resultados de la atrofia descritos en la nota de prensa se ​​basan únicamente en los escáneres cerebrales de ¡dos pacientes de cada grupo!

Estamos realmente sorprendidos de que este análisis se realizara en un grupo tan pequeño. Y estamos aún más sorprendidos de que Prana haya optado por informar de que esto es un resultado positivo del estudio.

Dos personas de cada grupo no es ni de lejos el número suficiente de personas para empezar a entender lo que está pasando con la atrofia. Normalmente se necesitan decenas de participantes para poder incluso detectar una disminución del cerebro debido a la EH cabo de más de seis meses y mucho menos para medir una diferencia minúscula que puede que el fármaco esté haciendo.

La afirmación de que se redujo la atrofia cerebral gracias al PBT2, claramente no está respaldada por los datos descritos. Vamos a tener que esperar a que se realice un análisis de todos los datos antes de ver si esta afirmación es realmente cierta.

Esta audaz afirmación es otra razón por la que vemos el comunicado de prensa con escepticismo y con cierta decepción.

Llevar a casa y los próximos pasos

Creemos que se pueden sacar dos conclusiones ciertas de esta nota de prensa del estudio Reach2HD.

En primer lugar, que el medicamento es lo suficientemente seguro para proceder a ensayos más grandes.

En segundo lugar, que las afirmaciones sobre los beneficios cognitivos, funcionales y de imagen no están apoyadas por suficientes pruebas como para que inspiren mucha confianza.

Estamos tan entusiasmados como cualquiera en conseguir medicamentos que sean beneficios para los pacientes con EH. Este humilde autor, por ejemplo, investiga la EH y es voluntario en estudios investigación, siendo además portador de la mutación de la EH.

Para que quede claro: no estamos diciendo que el comunicado de prensa del estudio Reach2HD contiene falsedades. Pero, en nuestra opinión, contiene afirmaciones que hacen excesivo hincapié en los aspectos positivos de los resultados del estudio y resta importancia a los aspectos negativos, y es probable que produzca una falsa esperanza en las familias con EH.

Todos buscamos esperanza, pero preferimos tener un optimismo cauteloso que exageraciones y falsas esperanzas.

También nos gustaría ver un estudio en fase 3 más grande con el PBT2. Pero en primer lugar, hacemos un llamamiento a Prana y al HSG para presentar los resultados de los ensayos con el escrutinio científico propio de una publicación revisada por pares para que los investigadores y los miembros de la familia con EH puedan ver y evaluar todo el conjunto completo de datos.

Mientras tanto, recomendamos a los lectores de HDBuzz que se preparen para leer los futuros comunicados de prensa con nuestras Diez reglas de oro para leer un artículo científico.

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Sueño, cilios y EH

Por Graham Easton; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Distintos estudios han demostrado que los pacientes con EH tienden a dormir de forma menos eficiente, durante menos horas y se despiertan varias veces durante la noche. Sin embargo, se ha investigado poco el sueño en la enfermedad de Huntington porque, en el pasado, los científicos han considerado la EH como una enfermedad de la alteración del movimiento y los problemas para dormir no parecen tener nada que ver con la alteración del movimiento.

Sueño – ¿para qué sirve?

El panorama es mucho más complejo ahora. La enfermedad de Huntington implica claramente a más partes del cerebro que sólo a las estructuras que participan en el movimiento. Ahora parece que el sueño – que es la actividad evolutivamente dudosa que ocupa un tercio de nuestra vida – puede entrar en juego de manera importante.

Es bien sabido que el sueño es indispensable para la salud y el bienestar, que con la privación leve del sueño, el estado de ánimo, la capacidad de razonamiento y el aprendizaje sufren; con la privación del sueño moderada, nuestros sistemas inmunes son menos eficaces e incluso nuestras hormonas van fuera de control. En la EH, la privación del sueño puede tener un efecto aún más potente.

El sueño puede tener un efecto protector en la EH

Algunos síntomas de la EH, como la alteración del pensamiento y la torpeza, se parecen un poco a los síntomas de la privación crónica del sueño. Ahora, los científicos creen que la falta de sueño es común en la EH, escondida entre otros síntomas, y posiblemente actuando a lo largo de la progresión de la enfermedad.

Hasta el momento no se han realizado estudios sistemáticos para determinar si la falta de sueño es la causa de los síntomas de la EH. Esta es un área apasionante de estudio debido a que si el sueño disfuncional es sin duda la causa de algunos síntomas de la EH, se convierte en un fuerte candidato de ser el foco de un tratamiento.

El tratamiento de los trastornos del sueño en los pacientes con EH Tampoco se ha estudiado sistemáticamente todavía, pero en realidad hay algunas pruebas de que la imposición de un horario regular de sueño actúa como “protector” en modelos de ratones de la EH.

En un estudio, los ratones que llevan la mutación de la EH fueron inyectados con drogas que inducen el sueño cada noche para obligarlos a dormir. En una prueba (tal vez sorprendentemente) estándar de aprendizaje y de memoria, los investigadores colocaron a los ratones en tanques llenos de agua con una luz que significa la localización de una plataforma sumergida. Dado que los ratones preferirían permanecer en la plataforma que nadar, los investigadores pudieron observar cómo aprendían los ratones y recordaban que “la luz significa plataforma” según la dirección en la que nadaban inicialmente en ensayos repetidos.

Los científicos creen que este tipo de aprendizaje y de memoria están ligados a las estructuras del cerebro especialmente afectadas en los pacientes con EH. Los ratones que tenían el sueño regulado realizaron mejor esta tarea, lo que sugiere la conservación de estas estructuras cerebrales, o al menos de su función.

Es obvio que este estudio está muy lejos de ser una prueba de cuáles son los tratamientos viables en las personas – sin duda no nos dice que el sueño inducido químicamente mejoraría la salud general de los pacientes con EH. Lo que sí proporciona es un grano de evidencia de que el sueño disfuncional es perjudicial en la progresión de la EH.

Las hormonas del sueño ayudan a los ratones con EH

Una forma en la que el cuerpo regula de forma natural el sueño es con una “hormona”, o mensajero químico, llamada melatonina. La liberación de melatonina por el cerebro envía señales de que es hora de dormir y por lo tanto nos sentimos somnolientos.

Se ha visto que los pacientes con EH producen menos melatonina por la noche y de hecho esto puede contribuir a la disfunción del sueño que a veces se observa en la EH. Para ver cómo los niveles de melatonina pueden afectar a los pacientes con EH, los investigadores inyectaron melatonina extra a los ratones con la mutación del Huntington todos los días. Estos ratones vivieron más tiempo y mostraron menos deterioro del cerebro que los ratones con EH a los que les daban una inyección sin nada.   Este efecto “protector” de la melatonina ¿tiene alguna relación con su capacidad para regular el sueño? Esta es una posible explicación, aunque también se observó un efecto protector de la melatonina en una placa de células con la EH, que no duermen técnicamente. Para una discusión más a fondo de esta investigación de la melatonina en la EH, puede leer este artículo en HDBuzz: http://en.hdbuzz.net/057.

Sabemos que en la EH, unos grumos o “agregados” de una proteína específica llamada “huntingtina” se acumulan dentro de las células del cerebro, donde alteran procesos celulares importantes. Para las células, especialmente las células de larga vida del cerebro, la eliminación de los materiales viejos y dañados es de vital importancia y parece que este trabajo no se realiza correctamente en la EH.

¿Cómo elimina el cerebro la basura?

Un nuevo estudio realizado por la Dra. Nedergaard de la Universidad de Rochester, Nueva York, sugiere que el valor de sueño puede estar en ayudar a limpiar el cerebro. Si bien no se centró específicamente en la EH, el estudio plantea preguntas interesantes sobre el papel del sueño en enfermedades como la EH.

Una forma que tienen las células para deshacerse de la basura que no pueden reciclar es expulsarla en el líquido que hay entre las células, llamado “líquido intersticial”. Parte del mantenimiento diario del cuerpo implica la limpieza de este espacio y para la mayor parte del cuerpo, de este cuidado se encarga sistema linfático – un complejo sistema que actúa como un canal y un filtro para el líquido intersticial y que está ligado al sistema inmune. Un líquido llamado linfa, que es esencialmente el plasma sanguíneo, penetra en los tejidos del cuerpo y elimina los residuos.

El cerebro no tiene acceso al sistema linfático, pero tiene que limpiar el espacio entre sus células – tal vez más que en el resto del cuerpo – por lo que utiliza un sistema similar. El líquido que baña el cerebro, llamadolíquido cefalorraquídeo o abreviado LCR, hace el trabajo de la linfa, lavando de líquido intersticial sucio.

El equipo de la Dra. Nedergaard quería saber lo eficaz que sería la máquina natural de lavar del cerebro para eliminar algunas proteínas problemáticas y otros residuos celulares, por lo que inyectaron algunas de estas sustancias en el líquido intersticial de cerebros de ratones.

Al comprobar la cantidad de las distintas sustancias que todavía había, estaban encantados de encontrar que el cerebro había hecho un muy buen trabajo de lavado. Una proteína que se lavó sorprendentemente bien fue la beta-amiloide, también conocida como Abeta. Abeta es el principal componente de las grandes acumulaciones de proteína amiloide que se encuentran entre las neuronas enfermas en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

La causa principal de la enfermedad de Alzheimer es aún desconocida , pero los científicos han sospechado durante mucho tiempo que la acumulación de Abeta y los grumos resultantes entre las células llamadas “placas” pueden ser responsables de la falta de comunicación entre las neuronas y la gran cantidad de muerte neuronal observada según progresa la enfermedad. Esta forma de la enfermedad de Alzheimer es muy similar a la enfermedad de Huntington: ambas implican la formación de grumos de proteína tóxicos para las neuronas circundantes.   El Abeta que se encuentra disuelto en el líquido intersticial no es el mismo Abeta que forma las placas, pero hay alguna evidencia de que las cantidades de los dos están relacionadas.

¿Significa esto que una limpieza más eficiente de la Abeta disuelta en el líquido intersticial podría reducir la acumulación de amiloide? Esto aún no se ha probado. De todos modos, este es sin duda un hallazgo valioso para la enfermedad de Alzheimer, aunque algo más vago para la EH.

Sacar la basura cada noche

La siguiente duda de Nedergaard y sus colegas les llevaría a una pregunta más universalmente aplicable: el de la función del sueño. Sabían, de estudios anteriores, que se encuentra más Abeta en el fluido intersticial de ratones y personas despiertos que en los dormidos. Así que se preguntaban si Abeta es limpiado mejor durante el sueño o si se crea una cantidad menor.

Para contestar a esta pregunta, entrenaron a los ratones para que se durmieran mientras estaban conectados al equipo de pruebas y repitieron el experimento de antes inyectando sustancias de desecho en el líquido intersticial. En los ratones entrenados para dormir, la limpieza de los residuos era mucho más eficiente y, consistentemente, Abeta era eliminado el doble de bien que cuando los ratones estaban despiertos.

¿Qué puede explicar este dramático efecto que tiene el sueño en la eficacia de la limpieza del cerebro?

Una explicación simple es que durante el sueño algunas células cerebrales se contraen para aumentar el área entre células. Si este fuera el caso, el río de líquido que fluye a través del tejido cerebral sería mayor, llevándose más basura. Una prueba confirmó que el espacio intersticial era de hecho mucho mayor en los cerebros de los ratones dormidos.

Este trabajo pionero de la Dra. Nedergaard plantea muchas preguntas. ¿Podría el sueño desordenado en la enfermedad de Alzheimer estar afectando la limpieza de la acumulación de la proteína y que contribuye a la enfermedad? ¿Podría el sueño disfuncional estar afectando también a la acumulación de proteínas en la EH? No lo sabemos todavía, pero puedes apostar que los científicos están trabajando para averiguarlo.

¿El sueño al rescate?

Estos nuevos resultados pueden dar un nuevo contexto a las antiguas conclusiones de la investigación de la EH. Como HDBuzz ha informado anteriormente, el trabajo de varios grupos de científicos ha demostrado que los “cilios” no funcionan correctamente en el cerebro de la EH.

Los cilios son las paletas celulares microscópicas que controlan el flujo del LCR en el cerebro moviéndose en sincronía, empujando el LCR por todo el cerebro. En la EH los cilios de las células cerebrales son malos remeros y por lo tanto el flujo del LCR está disminuido.

Este nuevo estudio realizado por Nedergaard nos da una perspectiva más sobre cómo los cilios malfuncionantes podrían estar contribuyendo a la EH. La pregunta es: ¿existe una conexión entre la alteración del sueño en los pacientes con EH y la acumulación de montones de proteínas dañinas en el cerebro? Por otra parte, ¿tienen algo que ver estos problemas con la función alterada de los cilios en los cerebros de los pacientes con EH?

Es importante ser consciente de las limitaciones de las conclusiones que podemos sacar directamente de estos estudios sobre el sueño y ABeta. Por un lado, se llevaron a cabo en ratones y es muy posible que los cerebros de los ratones actúen de manera diferente al cerebro humano durante el sueño. Además, ninguno de los estudios de la Dra. Nedergaard está dirigido a la EH, lo que implica la acumulación de una proteína específica en el interior de una célula, no fuera de las células. Por lo tanto, todavía está por ver cuánto afecta esta nueva información a lo que sabemos sobre la EH.

Con estas advertencias en mente, está totalmente justificado el emocionarse por la cantidad de nuevas preguntas científicas que plantea este trabajo. Se han creado nuevas líneas de puntos – que están esperando a ser completadas o borradas.

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Reunión sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington 2014: día 3

Por Dr Ed Wild; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Nuestro informe final de la Reunión sobre terapéutica para la enfermedad de Huntington en Palm Springs.

Sesión matutina: Biomarcadores

09:10 – ¡Buenos días desde el último día de la Reunión sobre terapéutica para la EH en Palm Springs! Empezamos hoy con “biomarcadores”

09:11 – El campo de la EH tiene una necesidad crítica de desarrollar medidas que nos indiquen si las terapias para la EH están funcionando o no

09:12 – Muchos investigadores están tratando de encontrar marcadores de progresión de la enfermedad en los pacientes con EH, más allá de simplemente esperar a que ocurran cambios en los síntomas

09:14 – Para más información sobre el desarrollo de biomarcadores para la EH en HDBuzz diríjase a:http://en.hdbuzz.net/topic/22

09:16 – Andreas Weiss trabaja en la medición de los niveles de la proteína huntingtina, codificada por el gen de la EH, en sangre y en el líquido cefalorraquídeo de los seres humanos

09:18 – Esto podría ser una tecnología crítica para ayudar a los científicos a realizar pruebas con “silenciamiento del gen”

09:19 – Si un medicamento reduce los niveles de la proteína huntingtina en el cerebro, ¿cómo sabremos que funcionó?

09:20 – ¡No hay muchos voluntarios para donar tejido cerebral!

09:25 – Weiss ha publicado un trabajo en el que se describen las técnicas para cuantificar los niveles de la proteína huntingtina en las células sanguíneas

09:26 – Estas técnicas funcionan, pero carecen de la sensibilidad necesaria para medir los niveles de la proteína huntingtina en sangre y en otros fluidos

09:28 – Las nuevas técnicas son 1.000 veces más sensibles, lo que permite la detección de una pequeña cantidad de proteína de la EH

09:34 – La técnica funciona incluso con el líquido cefalorraquídeo, que es una sustancia que se utiliza bastante en los participantes de un ensayo clínico

09:36 – ¡Esto podría ser una herramienta muy importante para los futuros estudios sobre el silenciamiento del gen!

09:40 – La tecnología funciona también en muestras de sangre, lo que podrían ser útil para otro tipo de estudios

09:54 – Patrizia Fanara de KineMed presentó una nueva tecnología para medir la producción de nuevas proteínas

09:56 – La técnica de KineMed implica ‘agua pesada’. El agua es H2O, donde H es hidrógeno. Pero hay una forma pesada de hidrógeno llamado deuterio

09:57 – Cuando se utiliza el deuterio para hacer agua, se obtiene D2O o agua pesada. Es seguro y no tóxico y se comporta igual que el agua en el cuerpo

09:57 – Pero dado que pesa un poquito más, unas máquinas llamadas espectrómetros de masas pueden detectar nuevas proteínas a base de agua pesada.

09:58 – Medir proteínas que contienen deuterio nos permite calcular la cantidad de proteínas que fabricó la persona desde que bebió el agua pesada

09:59 – Para más información sobre las tecnologías de KineMed http://www.kinemed.com/Corporate/Key-Technologies/introduction.aspx

10:01 – La tecnología con agua pesada podría permitirnos conseguir saber la cantidad de proteína huntingtina que el cerebro está produciendo cada día

10:02 – La medición de la producción de nueva huntingtina sería super-útil para los estudios con fármacos encaminados a impedir la producción de huntingtina.

10:07 – En este momento, KineMed está utilizando su técnica para estudiar cómo afecta la huntingtina a la fabricación y al movimiento de las proteínas en el cerebro del ratón con EH

10:23 – La tecnología de KineMed ya ha sido probada en pacientes con enfermedad de Parkinson que mirar la producción de nuevas proteínas en el cerebro

11:05 – Stephen Morairty, SRI internacional, utiliza “EEG” para medir la actividad cerebral de los ratones con EH a través del tiempo

11:07 – Un “EEG” utiliza electrodos en la superficie del cerebro para registrar la actividad cerebral y también se puede hacer en sujetos humanos

11:09 – Esto es importante, porque significa que los cambios en el EEG observados en los ratones con EH pueden ser examinados de forma rápida en las personas con EH

11:11 – Morairty está especialmente interesado en los cambios cerebrales durante el sueño, que están alterados en la EH

11:18 – Los patrones de EEG en ratones con EH son muy diferentes de los ratones normales, durante todas las fases del ciclo sueño/vigilia

11:26 – En los ratones con EH, se observan cambios en la actividad cerebral medida por EEG a edades muy tempranas

11:29 – A Morairty le gustaría saber ahora si los medicamentos que mejoran estos síntomas de la EH en ratones ayudarían a mejorar los cambios en los patrones de la actividad cerebral

11:42 – Kevin Conley, de la Universidad de Washington está trabajando en nuevas maneras de medir la producción y uso de energía en el cerebro con EH

11:46 – Conley utiliza la resonancia magnética para examinar la composición química de los tejidos del cuerpo en los seres humanos y en los animales.

11:47 – La técnica de Conley se llama espectroscopia de resonancia magnética (MRS).

12:01 – Conley ha encontrado evidencia de metabolismo anormal en los músculos con EH. Esto tiene sentido ya que sabemos que el gen de la EH afecta al uso de la energía.

12:04 – Conley quiere mirar a continuación a los cerebros de los pacientes con EH.

12:08 – Las pruebas de imagen de Conley pueden detectar cambios sutiles en el equilibrio de los productos químicos relacionados con la energía en las células.

Sesión de tarde: Descubrimientos Clínicos

14:13 – Nellie Georgiou-Karistianis representa el estudio llamado IMAGEN-HD, en el que se superponen diferentes tipos de escáneres cerebrales

14:15 – Ella está especialmente interesada en los cambios “funcionales”, para lo que estudia los patrones de actividad cerebral en vez de estudiar la estructura del cerebro

14:17 – Los portadores de la mutación de la EH mantienen las capacidades cognitivas normales durante muchos años, a pesar de que se producen cambios en la estructura del cerebro muy pronto

14:19 – Uno de los objetivos del estudio IMAGEN-HD es tratar de entender cómo los cerebros de las personas están compensando la pérdida permanente de neuronas

14:26 – Están buscando correlaciones entre el funcionamiento de los cerebros y los cambios en el comportamiento de las personas portadoras de la mutación de la EH

14:31 – Tras unos pocos años los investigadores del estudio IMAGEN-HD fueron capaces de ver los cambios progresivos en el funcionamiento del cerebro de los portadores de la mutación de la EH

14:56 – Andrea Varrone del Instituto Karolinska ha estado haciendo escáneres cerebrales de forma inteligente para estudiar un objetivo farmacológico en la EH

14:58 – El objetivo es PDE10, que es una enzima implicada en el funcionamiento de las sinapsis (las conexiones entre las neuronas)

14:58 – Varios medicamentos dirigidos a alterar PDE10 ya están siendo probados por Pfizer y Omeros

14:59 – La esperanza es que estas drogas PDE10 ayudarán a mejorar varios síntomas de la EH. Aquí está nuestro artículo sobre ello http://en.hdbuzz.net/086

15:01 – Estudiar PDE10 usando exploraciones especiales del cerebro debería ayudarnos a entender el papel de PDE10 en la EH y podría ayudar con los estudios con inhibidores de la PDE10

15:05 – Varrone: los estudios muestran una cantidad reducida de PDE10 en los cerebros de los pacientes con EH.

15:11 – Esto puede parecer extraño, ya que los fármacos tienen como objetivo reducir la actividad de PDE10, pero la teoría es que las células del cerebro con más PDE10 mueren pronto

15:12 – Eso nos lleva a concluir que aunque los niveles generales de PDE10 detectados por los escáneres es más baja, dentro de las células la sustancia puede ser hiperactiva

16:05 – Alpar Lazar estudia los cambios en los patrones del sueño en las personas que han heredado la mutación de la EH, pero aún no tienen síntomas de la enfermedad

16:10 – Sorprendentemente, aunque sabemos que el sueño es fundamental para el ser humano, no está del todo claro por qué

16:11 – Incluso la interrupción del sueño a corto plazo tiene un impacto importante en la biología del cerebro

16:16 – Un número de estudios han examinado el sueño en los pacientes con EH y en general muestran que los patrones de sueño se alteran

16:18 – Lazar describe los resultados de un estudio más amplio que acaba de terminar, para comprender los trastornos del sueño en los pacientes con EH

16:25 – En el estudio realizado en el laboratorio, los portadores de la mutación de la EH parece que se duermen más temprano, pero se despiertan más tarde que las personas sin la mutación

16:26 – Pero estos cambios eran bastante sutiles, en comparación con los resultados en modelos de ratones de la EH

16:27 – Las personas con la mutación de la EH también parecen tener un sueño más fragmentado, despertándose más a menudo

16:34 – Las ondas cerebrales de las personas portadoras de la mutación de la EH son algo diferentes a las de las personas sin la mutación, pero no tan diferentes como en los ratones con EH

16:39 – El grupo de Lazar también está estudiando los cambios en el metabolismo de todo el cuerpo en los portadores de la mutación de la EH

16:52 – Tom Warner, UCL, está estudiando los cambios hormonales en los pacientes con EH

16:56 – Estudió voluntarios a lo largo de un día en un hospital para estudiar cuidadosamente su metabolismo

16:58 – El estudio fue realizado con 15 sujetos control, 15 personas con la mutación de la EH pero sin síntomas de la enfermedad y 15 pacientes con EH

17:05 – Los niveles de melatonina, una hormona que regula el sueño, fueron notablemente más bajos en los portadores de la mutación de la EH, en comparación con los controles

17:13 – La mayoría de las cosas en el estudio de la hormona de Warner estaban completamente normal, incluso en personas con síntomas evidentes de la EH

17:38 – El premio al póster le ha sido otorgado a Vadim Alexandrov quien dirigió un estudio sobre nuevas formas automatizadas de medir anomalías en los ratones con EH

17:42 – Y con eso, ¡la Reunión de 2014 sobre Terapias ha terminado! Tras una breve pausa para comer y beber, estos 300 científicos ahora ¡vuelven a trabajar sobre los tratamientos para la EH!

Conclusiones finales

A medida que hay nuevas formas de tratar la EH en la clínica, necesitaremos nuevas tecnologías para determinar si funcionan. Esto es especialmente importante si queremos probar nuevos medicamentos en los portadores de la mutación de la EH sin síntomas de la enfermedad.

Hoy nos han hablado sobre nuevas formas de estudiar mediante escáner el cerebro de los portadores de la mutación de la EH, e incluso los músculos, dando lugar a una enorme gama de nuevas posibilidades de medir los resultados de los ensayos clínicos. Los datos de un estudio que acaba de salir publicado reveló que los avances técnicos han permitido a los investigadores cuantificar la proteína de la EH en pequeñas muestras de sangre y en líquido cefalorraquídeo. Esta posibilidad flamante podría ser increíblemente poderosa para acercarse rápidamente a los ensayos clínicos con el silenciamiento del gen.

Nos vamos de Palm Springs con la sensación de que un montón de trabajo duro está empezando a dar sus frutos. ¡Estamos deseando ver todas estas técnicas aplicadas a ensayos clínicos mejor programados y llevados a cabo para que resulten más decisivos para la EH!

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Unión peligrosa: una nueva forma de concebir la proteína perjudicial de la enfermedad de Huntington

Por Dr Tamara Maiuri; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Los investigadores están trabajando duro para averiguar exactamente cómo causa el daño el gen expandido de la enfermedad de Huntington. En los últimos trabajos de un grupo del Reino Unido se les ha ocurrido una idea para ayudar a resolver el misterio. Resulta que el procesamiento defectuoso de la “receta” de la huntingtina produce unos fragmentos cortos perjudiciales de la proteína huntingtina.

El libro de cocina, la receta y el pastel de cereza

La enfermedad de Huntington está causada por una expansión no deseada del gen de la huntingtina. Pero los genes están hechos de ADN y es la proteína huntingtina expandida la que causa el problema. ¿Cómo podemos llegar hasta las proteínas a partir del ADN? Mediante una molécula mensajera intermedia llamadaARN.

Puede ayudar si imaginamos que tenemos una receta de la abuela – guardada con exceso de celo en su libro de cocina que está bajo llave en una caja fuerte para que no se estropee en la cocina. Cualquier persona que quiera hacer su famoso pastel de cereza tiene que ir a la caja fuerte, hacer una fotocopia de la receta e ir a la cocina para conseguir los ingredientes.

De forma muy parecida, nuestras células guardan nuestro ADN en el núcleo de la célula. En dicho núcleo se hacen copias de ARN y se llevan fuera donde se “traducen” en proteínas. Los mensajes de ARN actúan como recetas que le dicen a la célula exactamente qué ingredientes tiene que utilizar para hacer la proteína.

En el caso del gen de la huntingtina expandido, la copia de ARN también está expandida. La proteína final tiene demasiados “ingredientes” y no se forma correctamente. A pesar de que sabemos que esta expansión produce la enfermedad de Huntington, todavía no se conoce exactamente cómo la proteína expandida causa los problemas en las neuronas.

El largo y el corto

El gen de la huntingtina es muy largo – uno de los genes más largos que tenemos – y guarda la receta para una gran proteína. Pero la región expandida anormal se encuentra justo al comienzo del gen: sería como la primera línea de la receta.

Una de las cosas que los investigadores han notado es que las células cerebrales de los pacientes con EH y los modelos de ratón contienen versiones muy cortas de la proteína huntingtina, sería sólo como el cinco por ciento más o menos.

Entonces, ¿cómo se forman estos fragmentos? Hasta ahora se sabía que hay unas proteínas especiales como unas “tijeras” que cortan la proteína huntingtina, y la convierten en fragmentos de huntingtina.

Pero los fragmentos que contienen la expansión anormal son perjudiciales para las células del cerebro. Los investigadores dirigidos por la profesora Gill Bates del King College de Londres sugieren que estos fragmentos se pueden producir de otra forma y ocurre en la etapa cuando se realiza la copia de ARN de la receta.

La sala de montaje

Recordemos que los genes están hechos de ADN, que se copia en el ARN, para luego traducirse en proteína. Sencillo, ¿no? Pero, al igual que con casi todo en la naturaleza, hay otra capa de complejidad a tener en cuenta.

De hecho, los genes tienen regiones que codifican y que no codifican y que se colocan siguiendo una secuencia, como las rayas de una cebra. Sólo las regiones codificantes del gen producen proteínas, mientras que las regiones no codificantes se omiten.

Así pues, en el proceso de copiar el ADN en ARN, primero se hace una copia de todo el gen y a continuación, las regiones no codificantes se omiten a partir de ARN, en un proceso llamado empalme.

Siguiendo con la analogía del libro de cocina de la abuela, podemos imaginar que el libro de cocina tiene líneas de anotaciones insertadas entre las instrucciones. Toda la receta, con las anotaciones incluidas, es fotocopiada desde la caja fuerte, pero la copia se corta y se vuelve a unir, sin las anotaciones, antes de ir a la cocina.

¿Qué hay de nuevo?

El equipo de Bates, estudiando ratones, ha encontrado que la etapa de unión, donde se eliminan las anotaciones no codificantes del mensaje de ARN, está mal cuando el ARN de la huntingtina está expandido, como en la enfermedad de Huntington.

En los ratones normales, la región no codificante fue omitida correctamente y las dos primeras regiones codificantes se unieron correctamente para formar un mensaje comprensible de longitud completa.

Sin embargo, en ratones con un gen de huntingtina expandido, la primera región no codificante no se ha eliminado correctamente. Dentro de esta región se encuentra una anotación que le dice a la célula “cortar este ARN corto”. Como resultado, los ratones con un gen de EH expandido producen un corto mensaje extra de ARN, compuesto por sólo la primera región codificante y parte de la región no codificante.

Una vez que este mensaje de ARN corto se traduce en proteína, los ratones terminan con un breve fragmento de la proteína huntingtina, que contiene la región expandida: el mismo fragmento corto que se cree que es perjudicial en la EH.

El equipo analizó muestras humanas de pacientes con enfermedad de Huntington. El mensaje anormalmente corto de ARN y de proteína se encontró en algunos, pero no en todos ellos. Esto puede ser debido a que la producción de los pequeños fragmentos varía entre las diferentes regiones del cuerpo o entre pacientes.

¿Cómo afecta la expansión de la copia de ARN al proceso de unión? El equipo de Bates mostró que hay una proteína que normalmente es responsable de la edición de las moléculas del ARN mensajero que se pega al ARN de la huntingtina expandida, pero no al ARN de la huntingtina normal. Puede ser que esta adherencia inapropiada interfiera con el corte y unión correctos, lo que produce una copia más corta de ARN de la huntingtina defectuosa.

¿Qué hacemos con esta idea?

Este estudio nos ayuda a entender una nueva forma posible en la que se generan fragmentos nocivos de la proteína huntingtina.

Nuestro cerebro y las neuronas son cosas complejas, y este nuevo mecanismo no puede ser la única manera por la que se producen los fragmentos de huntingtina nocivos. El mecanismo tradicional de “corte” no se descarta por este nuevo hallazgo, y, de hecho, ambos mecanismos puede estar ocurriendo a la vez.

Es más, los fragmentos dañinos seguramente no son la única forma en la que la proteína huntingtina mutada produce daño.

Pero esta nueva información es importante para nuestro conocimiento de cómo se comporta la huntingtina expandida en el cerebro. Y cuanto más sepamos, mejor equipados estaremos para abordar el problema.

Este trabajo tiene una posible implicación en el “silenciamiento del gen” de la enfermedad de Huntington, cuyo objetivo es reducir la producción de proteína huntingtina, mediante el etiquetado y eliminación de las moléculas de ARN mensajero en las células.

Hasta ahora, se pensaba que todo el ARN de la huntingtina en la célula era la versión completa. Los investigadores tendrán que tener en cuenta que parte de la proteína huntingtina dañina pueden proceder de un ARN mensajero más cort, que pueden ser ignorado por algunos medicamentos silenciadores del gen.

Afortunadamente, puesto que ya hemos visto que los fármacos silenciadores del gen funcionan en varios modelos animales de la EH, está claro que esta nueva investigación no invalida ese enfoque. De hecho, a través de la mejora de o conocimiento, tenemos nuevas formas de entender cómo el gen de la EH causa la enfermedad de Huntington, y añade “el corte anormal” a nuestra lista de posibles objetivos para la solución del problema.

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Reunión sobre Terapias en la EH 2014: día 1

Por Dr Ed Wild; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

La Reunión sobre Terapéutica en la Enfermedad de Huntington, que se celebra anualmente, es el mayor encuentro científico centrado en los tratamientos para la EH. Este es nuestro informe del día de apertura de las sesiones científicas de la Reunión.

Sesión matutina: Nuevos Objetivos Terapéuticos

09:05 – Buenos días desde la Reunión sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington en Palm Springs. Ed y Jeff tuiteando las sesiones científicas del día de hoy.

09:07 – La primera sesión es sobre “nuevos objetivos”. Para los buscadores de fármacos, un objetivo es algo que se puede modificar con un medicamento, con el fin de poder tratar la EH.

09:11 – Dan Lavery, de CHDI, dice que más de 80 empresas farmacéuticas y de biotecnología han expresado su interés en la terapéutica de la EH

09:15 – William Yang, UCLA, comenzó las charlas científicas haciendo algunas preguntas provocadoras como ‘¿por qué la EH tarda 30-40 años en desarrollarse?’

09:20 – Uno de los problemas con el que se enfrentan los científicos es que ¡hay demasiados objetivos potenciales! Hay muchas cosas que van mal en las células que tienen la mutación

9:21 – El segmento final de la proteína huntingtina – llamada la ‘región N-terminal’ – parece ser el trozo más perjudicial.

9:21 – La región N terminal de la huntingtina contiene la mutación de CAG expandido, y controla cómo se comporta la proteína en las células.

09:26 – El grupo de Yang está creando nuevas cepas de ratones con EH para poner a prueba las ideas acerca de cómo los cambios en la región N-terminal afectan a la progresión de la enfermedad

09:31 – Al eliminar el extremo N-terminal de la proteína EH empeoran notablemente los síntomas de la EH.

09:36 – El grupo de Yang también está interesado en comprender cómo los procesos normales de envejecimiento afectan a la progresión de la EH.

09:39 – Una cosa que sucede en el envejecimiento es el daño del ADN, lo cual es malo para las células. Este tipo de daño se acelera en la EH, ¿eso importa?

9:41 – El laboratorio de Yang está utilizando ratones con deficiencias en las vías específicas de reparación del ADN para probar la idea de que el daño del ADN podría contribuir a la EH.

09:52 – Sorprendentemente, la reducción parcial de los niveles de un gen que daña el ADN parece hacer que los ratones con EH mejoren un poco.

09:56 – Como si la genética no fuera lo suficientemente complicada, Ernest Fraenkel del MIT, está interesado en los cambios “epigenéticos” en la EH.

09:58 – “La epigenética” es el estudio de cómo las células activan y desactivan unos genes concretos utilizando unas pequeñas banderas químicas pegadas en el ADN.

09:59 – El grupo de Fraenkel ha encontrado cambios generalizados en la “programación del ADN” en las células con la mutación de la EH, lo que abre nuevas vías de investigación.

10:11 – La alteración de la programación “epigenética” observada por el grupo de Fraenkel podría ayudar a explicar los cambios observados en la regulación de genes en la EH.

10:19 – El laboratorio de Frankel también está trabajando para desarrollar técnicas de computación para ayudar a los científicos a entender enormes conjuntos de datos.

11:06 – Como la tecnología computacional ha mejorado, investigadores de la EH se han visto nadando en datos de pacientes y modelos animales.

11:09 – Jim Rosinski, de CHDI, es un experto en computación que se especializa en dar sentido a los “grandes datos” para los científicos de la EH.

11:15 – Rosinski: tenemos que hacer tantas mediciones como sea posible en los modelos animales y en las personas, para entender cómo produce el daño la mutación.

11:16 – Rosinski: tenemos confianza de que haciendo pequeños cambios en la química y en la biología de los pacientes se pueden producir grandes beneficios a lo largo de la vida.

11:21 – Rosinski está utilizando diferentes técnicas para estudiar los ratones con diferentes tamaños de la mutación de la EH, a lo largo de la vida.

11:22 – Una técnica utilizada es ‘la secuenciación del ARN’, para observar qué genes se activan y se desactivan a lo largo de la vida de un ratón con EH

11:24 – Como era de esperar, el mayor predictor de los cambios en la activación de los genes fue el número de repeticiones CAG.

11:27 – El cuerpo estriado (la parte del cerebro que antes muestra cambios en la EH) fue la zona que mostró mayor cantidad de genes con expresión alterada en los ratones de Jim.

11:34 – Cuando varios genes relacionados han alteran conjuntamente, podemos obtener pistas sobre qué funciones de las células se modifican en la EH.

11:36 – Rosinski: sorprendentemente se han observado cambios en la regulación de los genes en el hígado de los modelos de ratón de la EH.

11:40 – Es emocionante saber que como Rosinski informó, los grandes conjuntos de datos generados están disponibles para cualquier persona que quiera utilizarlos. ¡Mola la ciencia abierta!

11:41 – Cualquier científico que quiera analizar este enorme conjunto de datos puede encontrarlos en: http://chdifoundation.org/?page_id=911

11:43 – El investigador de la EH Jim Gusella nos habla en la conferencia sobre sus esfuerzos a lo largo de 20 años en busca de “modificadores genéticos” que afecten a la aparición de los síntomas de la EH

11:44 – Un “modificador genético” es un cambio en la secuencia genética que hace que una persona experimente un inicio más temprano o más tardío de los síntomas de la EH

11:45 – Aunque la EH es siempre causada por una mutación en el gen de la EH, los cambios en otros genes pueden influir en la rapidez con que se desarrolla la enfermedad

11:47 – A través de todo nuestro genoma, se observan cambios de secuencia en 1 de cada 1.000 “pares de bases” del código del ADN

11:49 – Gusella encabeza un “Estudio sobre la Amplia Asociación del Genoma”, donde se examina todo el genoma en busca de variaciones que puedan influir en la aparición de los síntomas de la EH.

11:53 – Se han hecho muchos estudios sobre “modificadores genéticos” en busca de conexiones entre la variación en los genes individuales y los síntomas de la EH

11:54 – Gusella sugiere que estos primeros estudios no se han enfrentado a un escrutinio, y que se necesita un enfoque más holístico

12:00 – Gusella y sus colegas se hacen la siguiente pregunta: “¿existe alguna variación genética que haga que la EH aparezca más temprano o más tarde?”

12:02 – Para encontrar una respuesta están usando información de un gran número de pacientes con EH de varios estudios: COHORT, REGISTRY, PREDICT, …

12:03 – ¡En este estudio se ha analizado el ADN de más de 4.050 sujetos con EH! Esto demuestra la importancia de la participación en la investigación de muchas familias con EH

12:04 – Gusella informa que cree haber encontrado indicios del primer modificador válido de la edad de inicio de la EH

12:08 – Esto podría ser una herramienta de gran valor: el análisis pormenorizado de esta variación de la secuencia dará a los científicos nuevos conocimientos sobre cómo progresa la EH

12:11 – Todavía no está claro qué genes específicos modifican la edad de inicio de la EH, pero esta evidencia nos acerca mucho para averiguarlo

Sesión de la tarde: Nuevos enfoques terapéuticos

14:17 – Jan Vesper, un neurocirujano de Alemania, describe su trabajo en el que aplicación una técnica llamada “estimulación cerebral profunda (DBS)” en pacientes con EH

14:18 – La DBS utiliza pequeños electrodos para estimular regiones específicas del cerebro, para más información puede leer HDBuzz: http://en.hdbuzz.net/102

14:25 – Vesper está realizando un ensayo clínico con DBS en 6 pacientes con EH para ver si este enfoque es beneficioso para los síntomas motores de la EH

14:35 – Los primeros resultados sugieren que podría haber un beneficio para los síntomas motores, pero se necesita más trabajo, ya que la técnica es compleja

14:36 ​​- Sobre la base de estos resultados iniciales, se planea un estudio más amplio para investigar la DBS en la EH a través de múltiples centros de estudio

14:42 – Este estudio mediante DBS va a comenzar ahora en Europa y reclutará 20 pacientes a tener una mejor idea de si es beneficioso en la EH

14:57 – Gill Bates está interesada en los cambios en el tejido muscular de la EH, utilizando modelos de ratón para estudiar los cambios que acompañan a la enfermedad

15:00 – Los ratones EH tienen problemas musculares y la escasa información sobre los pacientes con EH sugieren que también hay cambios

15:03 – Uno de los beneficios de comprender los problemas musculares de la EH es que son más accesibles para el tratamiento en comparación con el cerebro

15:06 – El equipo de Bates está trabajando con un experto en drogas que refuerzan los músculos. Estos fármacos son beneficiosos en sus ratones con EH

15:09 – Los ratones tratados mantienen su fuerza de agarre y no pierden tanto peso como los ratones con EH no tratados

15:25 – Bates: varios fármacos que se están probando en otras enfermedades pueden tener efectos similares al fármaco muscular que ella ha probado en sus ratones con EH

15:26 – Bates: la cantidad de masa muscular en la EH es desconocida por lo que los posibles beneficios de este enfoque son difíciles de predecir

16:10 – Chris Colwell de UCLA está hablando del “ritmo circadiano” – que es la capacidad del cuerpo para regular las cosas según sea de día o de noche

16:11 – Algunos ritmos circadianos, como dormir y despertarse, son obvios. Otros, como los cambios hormonales, lo son menos.

16:13 – Otros ritmos circadianos pueden ser los cambios en la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca y la presión arterial

16:14 – Muchos ritmos circadianos van mal en los modelos de ratón de la enfermedad de Huntington – y en pacientes humanos también.

16:17 – Muchos ritmos circadianos son menos fiables con el envejecimiento normal. Así que los cambios en la EH podrían ser formas exageradas de este efecto.

16:19 – El cerebro controla los ritmos circadianos mediante señales eléctricas y químicas. Los cerebros de los ratones con EH no pueden generar los ritmos eléctricos normales

16:21 – Todavía no está claro por qué los ritmos circadianos fallan en el cerebro al comienzo de la EH. Sin embargo, estos cambios podrían ser importantes, y potencialmente tratables.

16:23 – Otros órganos como el hígado, los riñones y los pulmones tienen ritmos circadianos también. Están controlados por el cerebro

16:23 – Estos relojes situados en los órganos “periféricos” también podrían llegar a estar desordenados en la EH a través de la acción del gen de la EH, que está presente en todas las células.

16:29 – Para más información sobre artículos en HDBuzz sobre el sueño y la EH, visite: http://en.hdbuzz.net/120 y http://en.hdbuzz.net/115

16:34 – En nuestro artículo sobre la melatonina y la EH, se perfila un posible tratamiento para los problemas de sueño. Se trata de una hormona cerebral reducida en la EH: http://en.hdbuzz.net/057

16:43 – El último orador de hoy es Beth Stevens del Hospital para Niños de Boston.

16:43 – Stevens estudia las sinapsis – las conexiones entre las neuronas.

16:44 – Hay conexiones inesperadas entre las sinapsis y el sistema inmune

16:46 – Unas sustancias químicas llamadas ‘proteínas del complemento’, que están involucradas en el sistema inmune, también controlan la formación de sinapsis

16:47 – Las sinapsis se están formando y rompiendo todo el tiempo en nuestro cerebro y en la EH este proceso va mal.

16:49 – Una parte importante del desarrollo del cerebro es la ‘poda’ de las sinapsis no deseadas.

16:49 – En parte, la poda de sinapsis está controlada por la actividad eléctrica de las neuronas. Las conexiones que se utilizan son propensas a sobrevivir.

16:52 – La desconexión real de sinapsis no deseadas se controla a nivel molecular por una proteína denominada complemento C1q.

16:54 – La microglia, las células inmunitarias del cerebro, puede producir Q1q. De hecho, es utilizado para combatir a los invasores no deseados, como las bacterias.

16:55 – Pero C1q también puede ‘señalar’ las sinapsis que precisan ser eliminadas.

16:59 – Una vez marcadas por Q1q, la microglia viene y se come las sinapsis no deseadas.

17:04 – ¿Qué tiene esto que ver con la EH? Sabemos que hay demasiado complemento en los cerebros de la EH. ¿Podría esto estar contribuyendo a los problemas de la sinapsis?

17:05 – La microglía también funciona mal en la EH – es hiperactiva. ¿Puede que esto lleve a que las sinapsis sean eliminadas de manera incorrecta?

17:06 – Stevens está estudiando la microglia y proteínas del complemento en modelos de ratón con la enfermedad de Huntington.

17:09 – ¿En los cerebros de los ratones con la EH, es la proteína del complemento dirigida a las células más vulnerables y acelerando los daños?

17:12 – Stevens: Parece que las proteínas del complemento que se pegan a las sinapsis en el cerebro de los ratones con EH están relacionadas con la pérdida de sinapsis.

17:13 – Stevens: este vínculo entre el sistema inmunológico y las sinapsis en la EH sugiere que tratar de restaurar la función inmune normal podría ser útil

17:15 – Stevens ha desarrollado nuevas formas de estudiar y medir las interacciones entre el complemento, microglia la y las sinapsis en la EH

Conclusiones finales

Hoy ha sido un día lleno de emocionante ciencia. Años de trabajo preliminar en la clínica y en el laboratorio están llegando a buen puerto y está claro que el ritmo de la investigación en la EH es cada vez mayor. Después de casi 20 años de trabajo, los investigadores han sido capaces de analizar un número suficiente de pacientes con EH para empezar a identificar de forma fiable los genes cuya variación contribuye a la edad de aparición de la EH. Sorprendentemente, hoy hemos visto un enorme conjunto de datos sobre EH liberados a internet para que cualquiera los pueda analizar. Los científicos estudian la EH en todo el cuerpo, no sólo el cerebro, proporcionando esperanza para las intervenciones terapéuticas. El programa de mañana parece igual de emocionante, así que ¡estate atento al resumen de mañana por la noche!

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Reunión sobre Terapias para la EH 2014: día 2

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

HDBuzz informa sobre el segundo día de la Reunión científica sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington en Palm Springs.

Sesión Matutina: Células, Circuitos y Sistemas

09:06 – El segundo día de la Reunión anual sobre terapias para la EH se inicia con una serie de charlas sobre “Células, circuitos y sistemas”

Pero antes … veamos al campeón olímpico y del mundo de remo Sarah Winckless hablando en la Reunión sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington

09:09 – Los ponentes de esta mañana están interesados en la interrupción de la comunicación en el cerebro de la EH y cómo solucionarlo

09:14 – Mike Levine, ULCA, explica cómo el “estriado” está todo conectado. Esta es la parte más vulnerable del cerebro en los pacientes con EH

09:18 – ¡El cerebro es complicado! En la EH, los tejidos que se degeneran están compuestos por una amplia gama de tipos de células, conectados entre sí en circuitos complejos

9:21 – Bal Khakh, UCLA, estudia un tipo de célula con forma de estrella llamada “astrocito”. El cerebro está lleno de estas células no neuronales

09:22 – En ratones, si ponemos el gen mutado de la EH en los astrocitos sólo, el cerebro enferma. Esto hizo que Bal se interesara por los astrocitos en los pacientes con EH

09:26 – A pesar de que los astrocitos no emiten señales eléctricas como las células cerebrales llamadas neuronas, tienen funciones muy importantes

09:40 – Si realizamos cambios en los astrocitos en el cerebro con EH, ¿esto influye en otras células cerebrales? Bal está usando ratones con EH para tratar de averiguarlo

09:43 – En los ratones con EH, la mejora de los problemas de los astrocitos conduce a una mejora en los síntomas

09:51 – Lynn Raymond, UBC, estudia los cambios en una “sinapsis” específica en el cerebro de la EH. Las sinapsis son las conexiones entre las “neuronas” en el cerebro

09:55 – Raymond mide la actividad eléctrica y química en estas sinapsis en ratones sanos y aquéllos con la mutación de la EH

10:00 – Raymond cultiva juntas las neuronas de la corteza (superficie del cerebro) y del cuerpo estriado (parte más profunda) para estudiar cómo interactúan

10:08 – Lynne Raymond habla en la Reunión sobre la función de las sinapsis http://t.co/RTyfwMzjZk

10:09 – Raymond ha encontrado que hay diferencias eléctricas en el comportamiento de las neuronas del cuerpo estriado, pero no está claro por qué

10:10 – El objetivo de Raymond es utilizar la mezcla de las neuronas de la corteza-estriado, llamado co-cultivo, para probar medicamentos para la EH

10:28 – El siguiente es Marck Bevan de la Universidad Northwestern. Bevan estudia la actividad eléctrica en los ‘cortes de cerebro’ de ratón con la EH.

10:33 – Bevan ha encontrado una actividad anormalmente baja en una parte del cuerpo estriado llamada el núcleo subtalámico en ratones con EH

10:33 – Un interruptor eléctrico llamado el receptor de NMDA parece ser responsable de esta anormalidad.

10:40 – Bevan está tratando de averiguar por qué se produce esta actividad anormal. Este tipo de trabajos son esenciales para entender cómo mejorar los cerebros humanos

11:17 – Anton Reiner, UT, lleva mucho tiempo interesado en los patrones de pérdida de células en los cerebros de pacientes con EH. ¿Cuáles son las células que mueren primero?

11:22 – Entender qué tipo de célula del cerebro es más vulnerable en la EH puede ayudarnos a entender por qué algunas células mueren y otras no

11:24 – Mientras Reiner ha estudiado los tejidos del cerebro humano, su laboratorio también estudia los ratones con EH para identificar los primeros cambios en el cerebro con EH

11:29 – Reiner está trabajando ahora para tratar de correlacionar los patrones de cambio que ve en los cerebros de ratones de la EH con sus síntomas conductuales

11:34 – Reiner está interesado en entender el origen de un síntoma motor llamado “distonía” en la EH

11:37 – La distonía son movimientos o posturas retorcidas y anormales y puede ser un síntoma incapacitante en la EH, sobre todo en etapas intermedias de la EH

11:37 – Reiner está estudiando la conexión entre los patrones de pérdida de células en el cerebro en la EH y la presencia de la distonía como un síntoma

11:47 – George Rabel, Universidad de Indiana, mide la actividad de las células cerebrales en ratones con EH que están despiertos y activos

11:49 – Sus ratones usan “auriculares” que miden la actividad de las células cerebrales mientras que los ratones se mueven en sus jaulas

11:52 – Al igual que Raymond y otros, Rebec está interesado en la comunicación entre el “córtex” y el “cuerpo estriado”, y cómo esto no funciona bien en la EH

11:58 – Al observar los ratones con EH, Rebec nota que no les gusta quedarse quietos tanto como los ratones normales, parecen inquietos

11:59 – Rebec puede detectar patrones de actividad cerebral que se relacionan con esta inquietud, tal vez explicando su causa

12:01 – Está utilizando en los ratones un truco genético para deshacerse del gen mutado de la EH en la corteza, pero no en el cuerpo estriado, para averiguar quién lleva la voz cantante

12:07 – Estos ratones parecen un poco menos agitados y un poco menos “tercos” en sus patrones de comportamiento

12:10 – El mensaje de Rebec es “una comunicación inadecuada puede ser peligrosa”, por lo que si solucionamos los problemas corticales podríamos ayudar a otras áreas del cerebro en la EH

Conclusiones del día

En esta tarde hubo tiempo para ver y digerir los 100 pósters presentados por los 300 científicos que asistieron a la reunión. Estos pósters representan una enorme cantidad de trabajo de docenas de laboratorios en todo el mundo. La mayoría es inédita, e increíblemente innovadora y todo se comparte libremente para fomentar la colaboración y acelerar el desarrollo de tratamientos.

Tras lo que hemos escuchado de James Bradner del Instituto del Cáncer Dana-Farber. Bradner desarrolló una molécula para el tratamiento para un tipo raro de cáncer y puso el fármaco a disposición de cualquier investigador de todo el mundo, dando lugar a una explosión de progreso terapéutico en muchas otras enfermedades. Hemos recordado la respuesta de Jonas Salk a un entrevistador ante le pregunta de si él había patentado su vacuna contra la polio para salvar vidas: “¿Podría usted patentar el sol?”

En HDBuzz, somos unos desvergonzados fanáticos de compartir y del libre flujo de información. Un espíritu de apertura corre a través de la comunidad científica y de los pacientes con EH, fertilizando el progreso hacia los tratamientos.

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¿El estudio con un nuevo fármaco para la Enfermedad de Huntington está en el buen camino (Trk)?

Por Joseph Ochaba; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Un reciente titular de la Sociedad de Neurociencia (SFN) describe el trabajo realizado por investigadores de Stanford con un fármaco que “reduce los cambios cerebrales y deficiencias motoras asociadas con la enfermedad de Huntington.” El medicamento funciona mediante la imitación de una sustancia química que actúa como un fertilizante cerebral llamada “BDNF”, que tiene un importante trabajo de mantenimiento de las células del cerebro sanas. Mientras que este nuevo fármaco mejoró algunos síntomas de la EH en ratones, todavía queda un largo camino hasta la clínica. ¿Qué es lo que han encontrado?

¿En qué consiste el descubrimiento?

Los científicos saben que los síntomas de la EH son causados ​​por una mutación genética que cambia la forma de una proteína, que llaman huntingtina. El cambio en la forma de la proteína huntingtina parece que es venenoso, y también hace que sea menos eficaz a la hora de realizar su función normal en la célula.

Sabemos desde hace más de una década que una de las funciones normales de la proteína huntingtina es el ayudar a las células a crear un nutriente cerebral fundamental llamado factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF. Cuando se muta la proteína huntingtina, una de las consecuencias es que el cerebro tiene niveles más bajos de BDNF – de hecho, algunos científicos creen que estos niveles bajos de BDNF y sus efectos a través de un receptor conocido como TrkB (explicaremos esto más adelante) contribuye en el desarrollo de los síntomas de la EH.

Fertilizantes del cerebro

El BDNF es lo que los científicos llaman un factor neurotrófico, una sustancia química (¡una proteína para los frikis!) que ayuda a las células del cerebro a crecer más rápidamente y a desarrollar conexiones más fuertes. Estos factores neurotróficos son esencialmente los fertilizantes “milagrosos” del cerebro.

Una característica interesante del BDNF, en particular, es que se fabrica por las células de la corteza (la parte intrincada y arrugada, más externa del cerebro) y que se lleva a las células en el cuerpo estriado (un área interna profunda del cerebro). Dado que el cuerpo estriado es la parte más afectada del cerebro en la EH, este proceso de apoyo de las células entre sí transportando BDNF, es un proceso atractivo de estudiar en la EH.

De hecho, varios estudios anteriores en ratones durante los últimos años, han utilizado varios trucos para hacer que el cerebro fabrique más BDNF, y estos estudios han demostrado que esto es beneficioso para algunos de los síntomas. Esto tiene sentido – los pacientes con EH y los ratones tienen niveles bajos de BDNF, por lo que su administración podría ayudar a las células del cerebro a mantenerse sanas durante más tiempo.

Básicamente, el BDNF mejora la función de las células cerebrales llamadas neuronas, incluso fomenta que crezcan nuevas neuronas y protege a las ya existentes del estrés y de la muerte. Cuando se rocia BDNF sobre las neuronas en una placa de Petri, las neuronas brotan y les crecen las ramas necesarias para el aprendizaje y la comunicación entre las células del cerebro, como una planta bien alimentada.

Administrar BDNF en el cerebro es fácil en el laboratorio, pero realmente difícil en la clínica. Es bastante fácil bombear una gran cantidad del producto químico en un pequeño cerebro de ratón, pero administrarlo a grandes cerebros humanos es mucho más difícil. Esto ha dejado a los científicos un poco atascados – administrar más BDNF en el cerebro probablemente ayudaría a la EH, pero hasta ahora no se han tenido las herramientas para administrarlo.

Abriendo la cerradura adecuada

Los productos químicos como el BDNF no sólo se encuentran dentro de las células cerebrales, cuando están fuera de la célula son como llaves intentando encontrar la cerradura adecuada para abrirla. De hecho, cada célula tiene miles de candados en la superficie, y sólo unos específicos pueden encajar en la llave correcta. Una sustancia química como el BDNF sólo abre ciertas cerraduras si se coloca de una manera correcta.

Uno de los grandes problemas de la administración directa de BDNF en el cerebro es que tiene al menos dos cerraduras diferentes que tiene que abrir, que sepamos. Estas cerraduras diferentes (llamados receptorespor los científicos, y hechas de proteínas) se llaman TrkB (pronunciado “track-be”) y p75. Cada receptor es como una cerradura que abre la puerta a diferentes procesos dentro de la célula.

En función de la cerradura con la que interactúa el BDNF, puede abrir puertas totalmente diferentes y ¡tener efectos opuestos en la célula! Por ejemplo, cuando el BDNF abre la cerradura TrkB, se activa una señal en la célula que inhibe un proceso de muerte celular. ¡Esta es una buena noticia para la celda!

Sin embargo, cuando el BDNF abre la cerradura p75, se activa una proteína llamada JNK (pronunciado “junk” que significa basura), que a su vez pasa el mensaje a matar la célula. ¡No tan buenas noticias!

Con lo que, una única señal química (BDNF) provoca dos mensajes completamente opuestas dentro de la célula. Esto significa que es muy importante el equilibrio de abrir las cerraduras TrkB y p75. De hecho, las células con la mutación de la EH parecen tener demasiadas cerraduras p75 abiertas y demasiado pocas cerraduras TrkB abiertas, un desequilibrio que podría ayudar a contribuir a la muerte temprana de la célula en el cerebro EH.

Debido a la falta de BDNF y al desequilibrio en las cerraduras en las células cerebrales de la EH, los científicos han estado buscando fármacos que podrían abrir la cerradura TrkB, sin abrir la cerradura p75. Este sería un buen truco y también podría proporcionar una sustancia química más pequeña que pudiera llegar más fácilmente al cerebro.

¿Están en el buen camino?

En un estudio reciente, científicos dirigidos por el investigador experto en EH, Dr. Frank Longo en Stanford, California estudian formas de impulsar la actividad de los receptores TrkB en dos tipos diferentes de ratones con EH. Específicamente, el grupo de investigación de Longo probó los efectos de un fármaco llamado LM22A-4, que activa el receptor TrkB en las células nerviosas sin activar el receptor p75.

Los investigadores encontraron que LM22A-4 llega al cerebro (¡una gran hazaña para muchos estudios con fármacos!), y también corrige el desequilibrio de los sobrecargados receptores p75 y los poco activos receptores TrkB. El tratamiento en ratones con LM22A-4 aumentó la actividad TrkB y también dio lugar a algunas mejoras en los síntomas de la EH en los cerebros de los ratones tratados.

En concreto, los agregados de proteína huntingtina mutada que normalmente se acumulan en el cerebro en la EH, se redujeron en los ratones tratados con LM22A-4. El fármaco redujo la inflamación y previno la pérdida de las ramas estructurales que se encuentran en las células del estriado y que se ven afectadas en la EH.

Además, los ratones EH tratados con LM22A-4 mejoraron en varias tareas motoras que los investigadores utilizan para estudiar los problemas motores de la EH en animales. Los ratones tratados podían bajar más rápido por un poste vertical y se sujetaban más fuerte cuando colgaban de un alambre. Sin embargo, el fármaco parecía no tener ningún efecto en cómo los animales corrían sobre una barra giratoria (imagina un leñador tratando de permanecer de pie sobre un tronco que gira) o en el tiempo de supervivencia de los ratones.

¡Extra! ¡Extra!

Este trabajo proporciona un posible nuevo objetivo tentador para el tratamiento de la EH y pone de relieve la importancia del estudio del BDNF y sus aliados en la EH. Por desgracia, como es habitual, el titular que puso la prensa al anunciar este trabajo se centra en lo positivo y no tiene en cuenta algunos de los resultados menos interesantes del estudio.

Por ejemplo, un resultado importante que el comunicado de prensa no menciona es que el compuesto no se extendía más corta duración de la vida del ratón. Todos esperamos que un tratamiento efectivo para la EH evitaría la muerte temprana de la enfermedad! Además, los ratones fueron protegidos de algunos, pero no todos, los déficits en el control de movimiento causado por la mutación de la EH. De hecho, los autores fueron cuidadosos en señalar estas preocupaciones en su informe sobre el estudio.

¿Debemos creer las mejoras reportadas, sin preocuparse por las cosas que no se han mejorado? Esto es imposible de decir sin más trabajo en animales, y lo ideal sería un estudio en humanos de un fármaco que activa el TrkB.

Esta investigación proporciona cierto apoyo a un estudio mayor con LM22A-4, o drogas como él, como una posible terapéutica para la enfermedad de Huntington. Teniendo en cuenta lo mucho que los científicos tienen interés en BDNF en EH, usted puede estar seguro de que más trabajo está ocurriendo laboratorios de todo el mundo para poner a prueba este planteamiento y responder a las preocupaciones planteadas por este estudio.

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¿Las altas dosis de creatina «retrasan el comienzo» de la enfermedad de Huntington?

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Se acaban de publicar los resultados de un nuevo estudio llamado PRECREST, que investiga si un suplemento nutricional llamado creatina puede retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington. Excepcionalmente, se estudió el efecto de la ingesta de creatina en dosis altas en personas portadoras de la mutación de la EH, pero sin síntomas claros de la enfermedad.

¿Por qué la creatina?

Los científicos han observado durante mucho tiempo que la mutación de la EH parece producir cambios en los niveles de energía de las células y de los tejidos corporales. Los escáneres realizados muestran que las partes del cerebro enfermas utilizan menos energía en los pacientes con EH.

Existe una gran cantidad de datos experimentales, ya que estos primeros escáneres apoyan la idea de que las células con EH tienen problemas para mantener los suficientes niveles de energía. No tener suficiente energía es una mala noticia que puede producir una rápida muerte de las células, sobre todo para las células del cerebro que realizan un trabajo extremadamente duro.

Para ayudar a regular los niveles de energía en momentos de estrés, el cuerpo utiliza una sustancia química llamada “creatina”. La creatina actúa como una especie de banco para almacenar enlaces químicos con gran contenido energético que las células necesitan para producir energía. O sea, las células no queman creatina para producir energía, sino que la utilizan como un lugar para almacenar energía extra para cuando sea necesario.

Historia de la creatina en la EH

A los científicos se les ocurrió que si a los tejidos con EH les faltaba energía y la creatina ayuda a que el banco de energía disponible crezca, tal vez la creatina podría ser un posible tratamiento para la EH. De hecho, ya en 1998 los científicos publicaron los estudios en los que se tratan ratones con EH con creatina y que mostraron cierta mejoría.

Estos primeros éxitos en animales sugirieron que valdría la pena probar la creatina en pacientes humanos con EH. También, a diferencia de muchos otros fármacos, la creatina es una sustancia que normalmente se produce en el cuerpo, por lo que este tipo de tratamiento debería ser relativamente seguro.

Hasta la fecha, se han realizado múltiples estudios de creatina en pacientes con EH. En general, estos estudios demuestran que a las dosis administradas (5-10g/día) la creatina entra en el cuerpo, pero no logra tener efectos beneficiosos significativos para los pacientes.

Un posible problema con estos primeros estudios es que se llevaron a cabo en pacientes que ya habían desarrollado signos de la EH. ¿Puede que los estudios se iniciaran demasiado tarde para tener efectos beneficiosos?

Otro problema que se encontraron los investigadores fue que los datos de los estudios realizados en otras enfermedades sugerían que había que tomar dosis muy altas de creatina – incluso hasta 30 gramos al día – para que pudiera llegar al cerebro. ¿Quizá los primeros estudios con pacientes no utilizaron una dosis lo suficientemente alta de creatina como para ser eficaz?

Pero, ¡tomar 30 gramos de cualquier tratamiento es una gran cantidad de fármaco! Una aspirina pura lleva menos de medio gramo de compuesto activo. Así que para obtener 30 gramos de aspirina, usted tendría que tomar casi un centenar de ellas. ¡No lo intente en casa!

Un diseño novedoso del estudio

El estudio descrito recientemente se diseñó para solucionar las limitaciones de los estudios anteriores. En primer lugar, el estudio se realizó con personas que estaban a riesgo de desarrollar la EH y que no habían desarrollado síntomas. En segundo lugar, el estudio fue diseñado para que las personas tomaran una dosis de creatina que iba aumentando hasta llegar a 30 gramos al día (tomados en dos dosis de 15 gramos).

Una característica única de este estudio fue el hecho de que participaban familiares que no se habían realizado el análisis genético para confirmar que eran portadores de la mutación. Los estudios previos se realizaron con personas con síntomas evidentes de EH, o con personas que se habían realizado el análisis predictivo y sabían que eran portadoras de la mutación.

En PRECREST, podían participar en el estudio personas a riesgo de padecer la EH sin tener que realizarse las pruebas predictivas para la mutación. En general, los comités de ética fruncen el ceño si se administran medicamentos experimentales a controles sanos, por lo que este tipo de diseño de los estudios es muy raro.

En este caso, dado que la creatina fue considerada ampliamente como un tratamiento “seguro”, el comité de ética que revisó el estudio, lo aprobó. Parece poco probable que en el futuro se aprueben estudios con este diseño en el que se prueban fármacos experimentales, teniendo en cuenta los riesgos potenciales para las personas que no tienen la mutación de la EH.

¿Cuáles fueron los efectos positivos?

Los participantes fueron estudiados durante 18 meses después de haber comenzado con la dosis más alta de creatina. Algunos de los participantes siguieron tomando creatina, mientras que otros tomaron placebo durante un año y luego cambiaron a creatina más adelante en el estudio.

Durante todo el estudio, los investigadores examinaron a los participantes por si mostraban cambios asociados con la mutación de la EH. Sabemos por la observación a largo plazo de los portadores de la mutación de la EH que incluso antes de que alguien sea diagnosticado de EH tiene cambios en su forma de pensar, la memoria y en la forma de su cerebro.

En concreto, sabemos que en los portadores de la mutación de la EH se producen cambios en algunas partes profundas del cerebro, y la parte arrugada externa del cerebro (la “corteza”) es más fina. También parece que los portadores de la mutación de la EH tienen cambios en los largos “cables” que interconectan las partes del cerebro (llamada “materia blanca” por los científicos).

Después de tomar una alta dosis de creatina durante 1-2 años, los participantes con la mutación de la EH mostraron menos cambios en las partes profundas del cerebro y menos disminución de la corteza. Hubo reducción de estas áreas, pero a un ritmo más lento. Estos cambios sólo se observaron en los portadores de la mutación de la EH pero no en los participantes que tomaron creatina y que no tenían la mutación de la EH.

Eso suena muy bien, pero es importante preguntarse si la menor disminución es realmente una prueba de que el proceso de la enfermedad se ha ralentizado. Es posible que la creatina haga que las células cerebrales de la EH se hinchen o se inflamen sin hacer que sean más saludables. Un hinchazón así podría producir un falso optimismo e incluso podría ser perjudicial. De todos modos, eso es algo a lo que este estudio no nos puede dar respuesta, debido a que los pacientes no se estudiaron durante bastante tiempo como para ver si el tratamiento con creatina retrasó el inicio de los síntomas.

¿Cuáles fueron los efectos negativos?

Como en cualquier estudio tan complejo como este, hay noticias buenas y malas. En primer lugar, una proporción significativa de participantes tuvo dificultades para tomar altas dosis de creatina a díario, por problemas de estómago y otras complicaciones, aunque ninguna de ellas fue grave.

En este estudio también se observaron cambios en el pensamiento y en la memoria que se han visto previamente en los portadores de la mutación de la EH. En comparación con los sujetos sin la mutación, a las personas portadoras les costaba un poco más realizar las pruebas de memoria y de pensamiento. Por desgracia, la administración de creatina no mejoró ninguno de estos problemas, a pesar de que parecía mejorar los cambios en el cerebro. Es una pena porque hace que sea imposible interpretar con confianza las diferencias observadas en las pruebas de imagen.

Del mismo modo, los autores confirmaron que las personas portadoras de la mutación de la EH tenían problemas en las conexiones entre las regiones del cerebro. La ingesta de creatina no ayudó a mejorar este problema.

Por lo tanto, ¿deberíamos tomar la creatina?

Este estudio planteó una importante hipótesis, que es que la ingesta de creatina en dosis altas podría retrasar la progresión de los cambios en las personas portadoras de la mutación de la EH. Varios cambios cerebrales relacionados con las pérdidas – mejoraron, pero no mejoraron ni la relación dentro del cerebro, ni la capacidad de pensamiento.

¿Las personas afectadas con la EH deberían empezar a tomar altas dosis de creatina basándose en este estudio? No. No sabemos lo que significan los cambios en las pruebas de imagen y no se puede concluir que la creatina ha frenado la progresión de la EH basándonos en el PRECREST. Es más, tomar altas dosis de creatina no es nada fácil, en vista de la gran cantidad de efectos secundarios observados.

Se está llevando a cabo otro estudio, más grande, con creatina llamado CREST-E. CREST-E nos ayudará a determinar lo que significan los cambios observados en las pruebas de imagen, especialmente si también se observa mejoría en los síntomas de los participantes portadores de la mutación de la EH, además de los cambios observados en las pruebas de imagen.

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