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Sueño, cilios y EH

Por Graham Easton; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Distintos estudios han demostrado que los pacientes con EH tienden a dormir de forma menos eficiente, durante menos horas y se despiertan varias veces durante la noche. Sin embargo, se ha investigado poco el sueño en la enfermedad de Huntington porque, en el pasado, los científicos han considerado la EH como una enfermedad de la alteración del movimiento y los problemas para dormir no parecen tener nada que ver con la alteración del movimiento.

Sueño – ¿para qué sirve?

El panorama es mucho más complejo ahora. La enfermedad de Huntington implica claramente a más partes del cerebro que sólo a las estructuras que participan en el movimiento. Ahora parece que el sueño – que es la actividad evolutivamente dudosa que ocupa un tercio de nuestra vida – puede entrar en juego de manera importante.

Es bien sabido que el sueño es indispensable para la salud y el bienestar, que con la privación leve del sueño, el estado de ánimo, la capacidad de razonamiento y el aprendizaje sufren; con la privación del sueño moderada, nuestros sistemas inmunes son menos eficaces e incluso nuestras hormonas van fuera de control. En la EH, la privación del sueño puede tener un efecto aún más potente.

El sueño puede tener un efecto protector en la EH

Algunos síntomas de la EH, como la alteración del pensamiento y la torpeza, se parecen un poco a los síntomas de la privación crónica del sueño. Ahora, los científicos creen que la falta de sueño es común en la EH, escondida entre otros síntomas, y posiblemente actuando a lo largo de la progresión de la enfermedad.

Hasta el momento no se han realizado estudios sistemáticos para determinar si la falta de sueño es la causa de los síntomas de la EH. Esta es un área apasionante de estudio debido a que si el sueño disfuncional es sin duda la causa de algunos síntomas de la EH, se convierte en un fuerte candidato de ser el foco de un tratamiento.

El tratamiento de los trastornos del sueño en los pacientes con EH Tampoco se ha estudiado sistemáticamente todavía, pero en realidad hay algunas pruebas de que la imposición de un horario regular de sueño actúa como “protector” en modelos de ratones de la EH.

En un estudio, los ratones que llevan la mutación de la EH fueron inyectados con drogas que inducen el sueño cada noche para obligarlos a dormir. En una prueba (tal vez sorprendentemente) estándar de aprendizaje y de memoria, los investigadores colocaron a los ratones en tanques llenos de agua con una luz que significa la localización de una plataforma sumergida. Dado que los ratones preferirían permanecer en la plataforma que nadar, los investigadores pudieron observar cómo aprendían los ratones y recordaban que “la luz significa plataforma” según la dirección en la que nadaban inicialmente en ensayos repetidos.

Los científicos creen que este tipo de aprendizaje y de memoria están ligados a las estructuras del cerebro especialmente afectadas en los pacientes con EH. Los ratones que tenían el sueño regulado realizaron mejor esta tarea, lo que sugiere la conservación de estas estructuras cerebrales, o al menos de su función.

Es obvio que este estudio está muy lejos de ser una prueba de cuáles son los tratamientos viables en las personas – sin duda no nos dice que el sueño inducido químicamente mejoraría la salud general de los pacientes con EH. Lo que sí proporciona es un grano de evidencia de que el sueño disfuncional es perjudicial en la progresión de la EH.

Las hormonas del sueño ayudan a los ratones con EH

Una forma en la que el cuerpo regula de forma natural el sueño es con una “hormona”, o mensajero químico, llamada melatonina. La liberación de melatonina por el cerebro envía señales de que es hora de dormir y por lo tanto nos sentimos somnolientos.

Se ha visto que los pacientes con EH producen menos melatonina por la noche y de hecho esto puede contribuir a la disfunción del sueño que a veces se observa en la EH. Para ver cómo los niveles de melatonina pueden afectar a los pacientes con EH, los investigadores inyectaron melatonina extra a los ratones con la mutación del Huntington todos los días. Estos ratones vivieron más tiempo y mostraron menos deterioro del cerebro que los ratones con EH a los que les daban una inyección sin nada.   Este efecto “protector” de la melatonina ¿tiene alguna relación con su capacidad para regular el sueño? Esta es una posible explicación, aunque también se observó un efecto protector de la melatonina en una placa de células con la EH, que no duermen técnicamente. Para una discusión más a fondo de esta investigación de la melatonina en la EH, puede leer este artículo en HDBuzz: http://en.hdbuzz.net/057.

Sabemos que en la EH, unos grumos o “agregados” de una proteína específica llamada “huntingtina” se acumulan dentro de las células del cerebro, donde alteran procesos celulares importantes. Para las células, especialmente las células de larga vida del cerebro, la eliminación de los materiales viejos y dañados es de vital importancia y parece que este trabajo no se realiza correctamente en la EH.

¿Cómo elimina el cerebro la basura?

Un nuevo estudio realizado por la Dra. Nedergaard de la Universidad de Rochester, Nueva York, sugiere que el valor de sueño puede estar en ayudar a limpiar el cerebro. Si bien no se centró específicamente en la EH, el estudio plantea preguntas interesantes sobre el papel del sueño en enfermedades como la EH.

Una forma que tienen las células para deshacerse de la basura que no pueden reciclar es expulsarla en el líquido que hay entre las células, llamado “líquido intersticial”. Parte del mantenimiento diario del cuerpo implica la limpieza de este espacio y para la mayor parte del cuerpo, de este cuidado se encarga sistema linfático – un complejo sistema que actúa como un canal y un filtro para el líquido intersticial y que está ligado al sistema inmune. Un líquido llamado linfa, que es esencialmente el plasma sanguíneo, penetra en los tejidos del cuerpo y elimina los residuos.

El cerebro no tiene acceso al sistema linfático, pero tiene que limpiar el espacio entre sus células – tal vez más que en el resto del cuerpo – por lo que utiliza un sistema similar. El líquido que baña el cerebro, llamadolíquido cefalorraquídeo o abreviado LCR, hace el trabajo de la linfa, lavando de líquido intersticial sucio.

El equipo de la Dra. Nedergaard quería saber lo eficaz que sería la máquina natural de lavar del cerebro para eliminar algunas proteínas problemáticas y otros residuos celulares, por lo que inyectaron algunas de estas sustancias en el líquido intersticial de cerebros de ratones.

Al comprobar la cantidad de las distintas sustancias que todavía había, estaban encantados de encontrar que el cerebro había hecho un muy buen trabajo de lavado. Una proteína que se lavó sorprendentemente bien fue la beta-amiloide, también conocida como Abeta. Abeta es el principal componente de las grandes acumulaciones de proteína amiloide que se encuentran entre las neuronas enfermas en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

La causa principal de la enfermedad de Alzheimer es aún desconocida , pero los científicos han sospechado durante mucho tiempo que la acumulación de Abeta y los grumos resultantes entre las células llamadas “placas” pueden ser responsables de la falta de comunicación entre las neuronas y la gran cantidad de muerte neuronal observada según progresa la enfermedad. Esta forma de la enfermedad de Alzheimer es muy similar a la enfermedad de Huntington: ambas implican la formación de grumos de proteína tóxicos para las neuronas circundantes.   El Abeta que se encuentra disuelto en el líquido intersticial no es el mismo Abeta que forma las placas, pero hay alguna evidencia de que las cantidades de los dos están relacionadas.

¿Significa esto que una limpieza más eficiente de la Abeta disuelta en el líquido intersticial podría reducir la acumulación de amiloide? Esto aún no se ha probado. De todos modos, este es sin duda un hallazgo valioso para la enfermedad de Alzheimer, aunque algo más vago para la EH.

Sacar la basura cada noche

La siguiente duda de Nedergaard y sus colegas les llevaría a una pregunta más universalmente aplicable: el de la función del sueño. Sabían, de estudios anteriores, que se encuentra más Abeta en el fluido intersticial de ratones y personas despiertos que en los dormidos. Así que se preguntaban si Abeta es limpiado mejor durante el sueño o si se crea una cantidad menor.

Para contestar a esta pregunta, entrenaron a los ratones para que se durmieran mientras estaban conectados al equipo de pruebas y repitieron el experimento de antes inyectando sustancias de desecho en el líquido intersticial. En los ratones entrenados para dormir, la limpieza de los residuos era mucho más eficiente y, consistentemente, Abeta era eliminado el doble de bien que cuando los ratones estaban despiertos.

¿Qué puede explicar este dramático efecto que tiene el sueño en la eficacia de la limpieza del cerebro?

Una explicación simple es que durante el sueño algunas células cerebrales se contraen para aumentar el área entre células. Si este fuera el caso, el río de líquido que fluye a través del tejido cerebral sería mayor, llevándose más basura. Una prueba confirmó que el espacio intersticial era de hecho mucho mayor en los cerebros de los ratones dormidos.

Este trabajo pionero de la Dra. Nedergaard plantea muchas preguntas. ¿Podría el sueño desordenado en la enfermedad de Alzheimer estar afectando la limpieza de la acumulación de la proteína y que contribuye a la enfermedad? ¿Podría el sueño disfuncional estar afectando también a la acumulación de proteínas en la EH? No lo sabemos todavía, pero puedes apostar que los científicos están trabajando para averiguarlo.

¿El sueño al rescate?

Estos nuevos resultados pueden dar un nuevo contexto a las antiguas conclusiones de la investigación de la EH. Como HDBuzz ha informado anteriormente, el trabajo de varios grupos de científicos ha demostrado que los “cilios” no funcionan correctamente en el cerebro de la EH.

Los cilios son las paletas celulares microscópicas que controlan el flujo del LCR en el cerebro moviéndose en sincronía, empujando el LCR por todo el cerebro. En la EH los cilios de las células cerebrales son malos remeros y por lo tanto el flujo del LCR está disminuido.

Este nuevo estudio realizado por Nedergaard nos da una perspectiva más sobre cómo los cilios malfuncionantes podrían estar contribuyendo a la EH. La pregunta es: ¿existe una conexión entre la alteración del sueño en los pacientes con EH y la acumulación de montones de proteínas dañinas en el cerebro? Por otra parte, ¿tienen algo que ver estos problemas con la función alterada de los cilios en los cerebros de los pacientes con EH?

Es importante ser consciente de las limitaciones de las conclusiones que podemos sacar directamente de estos estudios sobre el sueño y ABeta. Por un lado, se llevaron a cabo en ratones y es muy posible que los cerebros de los ratones actúen de manera diferente al cerebro humano durante el sueño. Además, ninguno de los estudios de la Dra. Nedergaard está dirigido a la EH, lo que implica la acumulación de una proteína específica en el interior de una célula, no fuera de las células. Por lo tanto, todavía está por ver cuánto afecta esta nueva información a lo que sabemos sobre la EH.

Con estas advertencias en mente, está totalmente justificado el emocionarse por la cantidad de nuevas preguntas científicas que plantea este trabajo. Se han creado nuevas líneas de puntos – que están esperando a ser completadas o borradas.

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Reunión sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington 2014: día 3

Por Dr Ed Wild; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Nuestro informe final de la Reunión sobre terapéutica para la enfermedad de Huntington en Palm Springs.

Sesión matutina: Biomarcadores

09:10 – ¡Buenos días desde el último día de la Reunión sobre terapéutica para la EH en Palm Springs! Empezamos hoy con “biomarcadores”

09:11 – El campo de la EH tiene una necesidad crítica de desarrollar medidas que nos indiquen si las terapias para la EH están funcionando o no

09:12 – Muchos investigadores están tratando de encontrar marcadores de progresión de la enfermedad en los pacientes con EH, más allá de simplemente esperar a que ocurran cambios en los síntomas

09:14 – Para más información sobre el desarrollo de biomarcadores para la EH en HDBuzz diríjase a:http://en.hdbuzz.net/topic/22

09:16 – Andreas Weiss trabaja en la medición de los niveles de la proteína huntingtina, codificada por el gen de la EH, en sangre y en el líquido cefalorraquídeo de los seres humanos

09:18 – Esto podría ser una tecnología crítica para ayudar a los científicos a realizar pruebas con “silenciamiento del gen”

09:19 – Si un medicamento reduce los niveles de la proteína huntingtina en el cerebro, ¿cómo sabremos que funcionó?

09:20 – ¡No hay muchos voluntarios para donar tejido cerebral!

09:25 – Weiss ha publicado un trabajo en el que se describen las técnicas para cuantificar los niveles de la proteína huntingtina en las células sanguíneas

09:26 – Estas técnicas funcionan, pero carecen de la sensibilidad necesaria para medir los niveles de la proteína huntingtina en sangre y en otros fluidos

09:28 – Las nuevas técnicas son 1.000 veces más sensibles, lo que permite la detección de una pequeña cantidad de proteína de la EH

09:34 – La técnica funciona incluso con el líquido cefalorraquídeo, que es una sustancia que se utiliza bastante en los participantes de un ensayo clínico

09:36 – ¡Esto podría ser una herramienta muy importante para los futuros estudios sobre el silenciamiento del gen!

09:40 – La tecnología funciona también en muestras de sangre, lo que podrían ser útil para otro tipo de estudios

09:54 – Patrizia Fanara de KineMed presentó una nueva tecnología para medir la producción de nuevas proteínas

09:56 – La técnica de KineMed implica ‘agua pesada’. El agua es H2O, donde H es hidrógeno. Pero hay una forma pesada de hidrógeno llamado deuterio

09:57 – Cuando se utiliza el deuterio para hacer agua, se obtiene D2O o agua pesada. Es seguro y no tóxico y se comporta igual que el agua en el cuerpo

09:57 – Pero dado que pesa un poquito más, unas máquinas llamadas espectrómetros de masas pueden detectar nuevas proteínas a base de agua pesada.

09:58 – Medir proteínas que contienen deuterio nos permite calcular la cantidad de proteínas que fabricó la persona desde que bebió el agua pesada

09:59 – Para más información sobre las tecnologías de KineMed http://www.kinemed.com/Corporate/Key-Technologies/introduction.aspx

10:01 – La tecnología con agua pesada podría permitirnos conseguir saber la cantidad de proteína huntingtina que el cerebro está produciendo cada día

10:02 – La medición de la producción de nueva huntingtina sería super-útil para los estudios con fármacos encaminados a impedir la producción de huntingtina.

10:07 – En este momento, KineMed está utilizando su técnica para estudiar cómo afecta la huntingtina a la fabricación y al movimiento de las proteínas en el cerebro del ratón con EH

10:23 – La tecnología de KineMed ya ha sido probada en pacientes con enfermedad de Parkinson que mirar la producción de nuevas proteínas en el cerebro

11:05 – Stephen Morairty, SRI internacional, utiliza “EEG” para medir la actividad cerebral de los ratones con EH a través del tiempo

11:07 – Un “EEG” utiliza electrodos en la superficie del cerebro para registrar la actividad cerebral y también se puede hacer en sujetos humanos

11:09 – Esto es importante, porque significa que los cambios en el EEG observados en los ratones con EH pueden ser examinados de forma rápida en las personas con EH

11:11 – Morairty está especialmente interesado en los cambios cerebrales durante el sueño, que están alterados en la EH

11:18 – Los patrones de EEG en ratones con EH son muy diferentes de los ratones normales, durante todas las fases del ciclo sueño/vigilia

11:26 – En los ratones con EH, se observan cambios en la actividad cerebral medida por EEG a edades muy tempranas

11:29 – A Morairty le gustaría saber ahora si los medicamentos que mejoran estos síntomas de la EH en ratones ayudarían a mejorar los cambios en los patrones de la actividad cerebral

11:42 – Kevin Conley, de la Universidad de Washington está trabajando en nuevas maneras de medir la producción y uso de energía en el cerebro con EH

11:46 – Conley utiliza la resonancia magnética para examinar la composición química de los tejidos del cuerpo en los seres humanos y en los animales.

11:47 – La técnica de Conley se llama espectroscopia de resonancia magnética (MRS).

12:01 – Conley ha encontrado evidencia de metabolismo anormal en los músculos con EH. Esto tiene sentido ya que sabemos que el gen de la EH afecta al uso de la energía.

12:04 – Conley quiere mirar a continuación a los cerebros de los pacientes con EH.

12:08 – Las pruebas de imagen de Conley pueden detectar cambios sutiles en el equilibrio de los productos químicos relacionados con la energía en las células.

Sesión de tarde: Descubrimientos Clínicos

14:13 – Nellie Georgiou-Karistianis representa el estudio llamado IMAGEN-HD, en el que se superponen diferentes tipos de escáneres cerebrales

14:15 – Ella está especialmente interesada en los cambios “funcionales”, para lo que estudia los patrones de actividad cerebral en vez de estudiar la estructura del cerebro

14:17 – Los portadores de la mutación de la EH mantienen las capacidades cognitivas normales durante muchos años, a pesar de que se producen cambios en la estructura del cerebro muy pronto

14:19 – Uno de los objetivos del estudio IMAGEN-HD es tratar de entender cómo los cerebros de las personas están compensando la pérdida permanente de neuronas

14:26 – Están buscando correlaciones entre el funcionamiento de los cerebros y los cambios en el comportamiento de las personas portadoras de la mutación de la EH

14:31 – Tras unos pocos años los investigadores del estudio IMAGEN-HD fueron capaces de ver los cambios progresivos en el funcionamiento del cerebro de los portadores de la mutación de la EH

14:56 – Andrea Varrone del Instituto Karolinska ha estado haciendo escáneres cerebrales de forma inteligente para estudiar un objetivo farmacológico en la EH

14:58 – El objetivo es PDE10, que es una enzima implicada en el funcionamiento de las sinapsis (las conexiones entre las neuronas)

14:58 – Varios medicamentos dirigidos a alterar PDE10 ya están siendo probados por Pfizer y Omeros

14:59 – La esperanza es que estas drogas PDE10 ayudarán a mejorar varios síntomas de la EH. Aquí está nuestro artículo sobre ello http://en.hdbuzz.net/086

15:01 – Estudiar PDE10 usando exploraciones especiales del cerebro debería ayudarnos a entender el papel de PDE10 en la EH y podría ayudar con los estudios con inhibidores de la PDE10

15:05 – Varrone: los estudios muestran una cantidad reducida de PDE10 en los cerebros de los pacientes con EH.

15:11 – Esto puede parecer extraño, ya que los fármacos tienen como objetivo reducir la actividad de PDE10, pero la teoría es que las células del cerebro con más PDE10 mueren pronto

15:12 – Eso nos lleva a concluir que aunque los niveles generales de PDE10 detectados por los escáneres es más baja, dentro de las células la sustancia puede ser hiperactiva

16:05 – Alpar Lazar estudia los cambios en los patrones del sueño en las personas que han heredado la mutación de la EH, pero aún no tienen síntomas de la enfermedad

16:10 – Sorprendentemente, aunque sabemos que el sueño es fundamental para el ser humano, no está del todo claro por qué

16:11 – Incluso la interrupción del sueño a corto plazo tiene un impacto importante en la biología del cerebro

16:16 – Un número de estudios han examinado el sueño en los pacientes con EH y en general muestran que los patrones de sueño se alteran

16:18 – Lazar describe los resultados de un estudio más amplio que acaba de terminar, para comprender los trastornos del sueño en los pacientes con EH

16:25 – En el estudio realizado en el laboratorio, los portadores de la mutación de la EH parece que se duermen más temprano, pero se despiertan más tarde que las personas sin la mutación

16:26 – Pero estos cambios eran bastante sutiles, en comparación con los resultados en modelos de ratones de la EH

16:27 – Las personas con la mutación de la EH también parecen tener un sueño más fragmentado, despertándose más a menudo

16:34 – Las ondas cerebrales de las personas portadoras de la mutación de la EH son algo diferentes a las de las personas sin la mutación, pero no tan diferentes como en los ratones con EH

16:39 – El grupo de Lazar también está estudiando los cambios en el metabolismo de todo el cuerpo en los portadores de la mutación de la EH

16:52 – Tom Warner, UCL, está estudiando los cambios hormonales en los pacientes con EH

16:56 – Estudió voluntarios a lo largo de un día en un hospital para estudiar cuidadosamente su metabolismo

16:58 – El estudio fue realizado con 15 sujetos control, 15 personas con la mutación de la EH pero sin síntomas de la enfermedad y 15 pacientes con EH

17:05 – Los niveles de melatonina, una hormona que regula el sueño, fueron notablemente más bajos en los portadores de la mutación de la EH, en comparación con los controles

17:13 – La mayoría de las cosas en el estudio de la hormona de Warner estaban completamente normal, incluso en personas con síntomas evidentes de la EH

17:38 – El premio al póster le ha sido otorgado a Vadim Alexandrov quien dirigió un estudio sobre nuevas formas automatizadas de medir anomalías en los ratones con EH

17:42 – Y con eso, ¡la Reunión de 2014 sobre Terapias ha terminado! Tras una breve pausa para comer y beber, estos 300 científicos ahora ¡vuelven a trabajar sobre los tratamientos para la EH!

Conclusiones finales

A medida que hay nuevas formas de tratar la EH en la clínica, necesitaremos nuevas tecnologías para determinar si funcionan. Esto es especialmente importante si queremos probar nuevos medicamentos en los portadores de la mutación de la EH sin síntomas de la enfermedad.

Hoy nos han hablado sobre nuevas formas de estudiar mediante escáner el cerebro de los portadores de la mutación de la EH, e incluso los músculos, dando lugar a una enorme gama de nuevas posibilidades de medir los resultados de los ensayos clínicos. Los datos de un estudio que acaba de salir publicado reveló que los avances técnicos han permitido a los investigadores cuantificar la proteína de la EH en pequeñas muestras de sangre y en líquido cefalorraquídeo. Esta posibilidad flamante podría ser increíblemente poderosa para acercarse rápidamente a los ensayos clínicos con el silenciamiento del gen.

Nos vamos de Palm Springs con la sensación de que un montón de trabajo duro está empezando a dar sus frutos. ¡Estamos deseando ver todas estas técnicas aplicadas a ensayos clínicos mejor programados y llevados a cabo para que resulten más decisivos para la EH!

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Unión peligrosa: una nueva forma de concebir la proteína perjudicial de la enfermedad de Huntington

Por Dr Tamara Maiuri; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Los investigadores están trabajando duro para averiguar exactamente cómo causa el daño el gen expandido de la enfermedad de Huntington. En los últimos trabajos de un grupo del Reino Unido se les ha ocurrido una idea para ayudar a resolver el misterio. Resulta que el procesamiento defectuoso de la “receta” de la huntingtina produce unos fragmentos cortos perjudiciales de la proteína huntingtina.

El libro de cocina, la receta y el pastel de cereza

La enfermedad de Huntington está causada por una expansión no deseada del gen de la huntingtina. Pero los genes están hechos de ADN y es la proteína huntingtina expandida la que causa el problema. ¿Cómo podemos llegar hasta las proteínas a partir del ADN? Mediante una molécula mensajera intermedia llamadaARN.

Puede ayudar si imaginamos que tenemos una receta de la abuela – guardada con exceso de celo en su libro de cocina que está bajo llave en una caja fuerte para que no se estropee en la cocina. Cualquier persona que quiera hacer su famoso pastel de cereza tiene que ir a la caja fuerte, hacer una fotocopia de la receta e ir a la cocina para conseguir los ingredientes.

De forma muy parecida, nuestras células guardan nuestro ADN en el núcleo de la célula. En dicho núcleo se hacen copias de ARN y se llevan fuera donde se “traducen” en proteínas. Los mensajes de ARN actúan como recetas que le dicen a la célula exactamente qué ingredientes tiene que utilizar para hacer la proteína.

En el caso del gen de la huntingtina expandido, la copia de ARN también está expandida. La proteína final tiene demasiados “ingredientes” y no se forma correctamente. A pesar de que sabemos que esta expansión produce la enfermedad de Huntington, todavía no se conoce exactamente cómo la proteína expandida causa los problemas en las neuronas.

El largo y el corto

El gen de la huntingtina es muy largo – uno de los genes más largos que tenemos – y guarda la receta para una gran proteína. Pero la región expandida anormal se encuentra justo al comienzo del gen: sería como la primera línea de la receta.

Una de las cosas que los investigadores han notado es que las células cerebrales de los pacientes con EH y los modelos de ratón contienen versiones muy cortas de la proteína huntingtina, sería sólo como el cinco por ciento más o menos.

Entonces, ¿cómo se forman estos fragmentos? Hasta ahora se sabía que hay unas proteínas especiales como unas “tijeras” que cortan la proteína huntingtina, y la convierten en fragmentos de huntingtina.

Pero los fragmentos que contienen la expansión anormal son perjudiciales para las células del cerebro. Los investigadores dirigidos por la profesora Gill Bates del King College de Londres sugieren que estos fragmentos se pueden producir de otra forma y ocurre en la etapa cuando se realiza la copia de ARN de la receta.

La sala de montaje

Recordemos que los genes están hechos de ADN, que se copia en el ARN, para luego traducirse en proteína. Sencillo, ¿no? Pero, al igual que con casi todo en la naturaleza, hay otra capa de complejidad a tener en cuenta.

De hecho, los genes tienen regiones que codifican y que no codifican y que se colocan siguiendo una secuencia, como las rayas de una cebra. Sólo las regiones codificantes del gen producen proteínas, mientras que las regiones no codificantes se omiten.

Así pues, en el proceso de copiar el ADN en ARN, primero se hace una copia de todo el gen y a continuación, las regiones no codificantes se omiten a partir de ARN, en un proceso llamado empalme.

Siguiendo con la analogía del libro de cocina de la abuela, podemos imaginar que el libro de cocina tiene líneas de anotaciones insertadas entre las instrucciones. Toda la receta, con las anotaciones incluidas, es fotocopiada desde la caja fuerte, pero la copia se corta y se vuelve a unir, sin las anotaciones, antes de ir a la cocina.

¿Qué hay de nuevo?

El equipo de Bates, estudiando ratones, ha encontrado que la etapa de unión, donde se eliminan las anotaciones no codificantes del mensaje de ARN, está mal cuando el ARN de la huntingtina está expandido, como en la enfermedad de Huntington.

En los ratones normales, la región no codificante fue omitida correctamente y las dos primeras regiones codificantes se unieron correctamente para formar un mensaje comprensible de longitud completa.

Sin embargo, en ratones con un gen de huntingtina expandido, la primera región no codificante no se ha eliminado correctamente. Dentro de esta región se encuentra una anotación que le dice a la célula “cortar este ARN corto”. Como resultado, los ratones con un gen de EH expandido producen un corto mensaje extra de ARN, compuesto por sólo la primera región codificante y parte de la región no codificante.

Una vez que este mensaje de ARN corto se traduce en proteína, los ratones terminan con un breve fragmento de la proteína huntingtina, que contiene la región expandida: el mismo fragmento corto que se cree que es perjudicial en la EH.

El equipo analizó muestras humanas de pacientes con enfermedad de Huntington. El mensaje anormalmente corto de ARN y de proteína se encontró en algunos, pero no en todos ellos. Esto puede ser debido a que la producción de los pequeños fragmentos varía entre las diferentes regiones del cuerpo o entre pacientes.

¿Cómo afecta la expansión de la copia de ARN al proceso de unión? El equipo de Bates mostró que hay una proteína que normalmente es responsable de la edición de las moléculas del ARN mensajero que se pega al ARN de la huntingtina expandida, pero no al ARN de la huntingtina normal. Puede ser que esta adherencia inapropiada interfiera con el corte y unión correctos, lo que produce una copia más corta de ARN de la huntingtina defectuosa.

¿Qué hacemos con esta idea?

Este estudio nos ayuda a entender una nueva forma posible en la que se generan fragmentos nocivos de la proteína huntingtina.

Nuestro cerebro y las neuronas son cosas complejas, y este nuevo mecanismo no puede ser la única manera por la que se producen los fragmentos de huntingtina nocivos. El mecanismo tradicional de “corte” no se descarta por este nuevo hallazgo, y, de hecho, ambos mecanismos puede estar ocurriendo a la vez.

Es más, los fragmentos dañinos seguramente no son la única forma en la que la proteína huntingtina mutada produce daño.

Pero esta nueva información es importante para nuestro conocimiento de cómo se comporta la huntingtina expandida en el cerebro. Y cuanto más sepamos, mejor equipados estaremos para abordar el problema.

Este trabajo tiene una posible implicación en el “silenciamiento del gen” de la enfermedad de Huntington, cuyo objetivo es reducir la producción de proteína huntingtina, mediante el etiquetado y eliminación de las moléculas de ARN mensajero en las células.

Hasta ahora, se pensaba que todo el ARN de la huntingtina en la célula era la versión completa. Los investigadores tendrán que tener en cuenta que parte de la proteína huntingtina dañina pueden proceder de un ARN mensajero más cort, que pueden ser ignorado por algunos medicamentos silenciadores del gen.

Afortunadamente, puesto que ya hemos visto que los fármacos silenciadores del gen funcionan en varios modelos animales de la EH, está claro que esta nueva investigación no invalida ese enfoque. De hecho, a través de la mejora de o conocimiento, tenemos nuevas formas de entender cómo el gen de la EH causa la enfermedad de Huntington, y añade “el corte anormal” a nuestra lista de posibles objetivos para la solución del problema.

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Reunión sobre Terapias en la EH 2014: día 1

Por Dr Ed Wild; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

La Reunión sobre Terapéutica en la Enfermedad de Huntington, que se celebra anualmente, es el mayor encuentro científico centrado en los tratamientos para la EH. Este es nuestro informe del día de apertura de las sesiones científicas de la Reunión.

Sesión matutina: Nuevos Objetivos Terapéuticos

09:05 – Buenos días desde la Reunión sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington en Palm Springs. Ed y Jeff tuiteando las sesiones científicas del día de hoy.

09:07 – La primera sesión es sobre “nuevos objetivos”. Para los buscadores de fármacos, un objetivo es algo que se puede modificar con un medicamento, con el fin de poder tratar la EH.

09:11 – Dan Lavery, de CHDI, dice que más de 80 empresas farmacéuticas y de biotecnología han expresado su interés en la terapéutica de la EH

09:15 – William Yang, UCLA, comenzó las charlas científicas haciendo algunas preguntas provocadoras como ‘¿por qué la EH tarda 30-40 años en desarrollarse?’

09:20 – Uno de los problemas con el que se enfrentan los científicos es que ¡hay demasiados objetivos potenciales! Hay muchas cosas que van mal en las células que tienen la mutación

9:21 – El segmento final de la proteína huntingtina – llamada la ‘región N-terminal’ – parece ser el trozo más perjudicial.

9:21 – La región N terminal de la huntingtina contiene la mutación de CAG expandido, y controla cómo se comporta la proteína en las células.

09:26 – El grupo de Yang está creando nuevas cepas de ratones con EH para poner a prueba las ideas acerca de cómo los cambios en la región N-terminal afectan a la progresión de la enfermedad

09:31 – Al eliminar el extremo N-terminal de la proteína EH empeoran notablemente los síntomas de la EH.

09:36 – El grupo de Yang también está interesado en comprender cómo los procesos normales de envejecimiento afectan a la progresión de la EH.

09:39 – Una cosa que sucede en el envejecimiento es el daño del ADN, lo cual es malo para las células. Este tipo de daño se acelera en la EH, ¿eso importa?

9:41 – El laboratorio de Yang está utilizando ratones con deficiencias en las vías específicas de reparación del ADN para probar la idea de que el daño del ADN podría contribuir a la EH.

09:52 – Sorprendentemente, la reducción parcial de los niveles de un gen que daña el ADN parece hacer que los ratones con EH mejoren un poco.

09:56 – Como si la genética no fuera lo suficientemente complicada, Ernest Fraenkel del MIT, está interesado en los cambios “epigenéticos” en la EH.

09:58 – “La epigenética” es el estudio de cómo las células activan y desactivan unos genes concretos utilizando unas pequeñas banderas químicas pegadas en el ADN.

09:59 – El grupo de Fraenkel ha encontrado cambios generalizados en la “programación del ADN” en las células con la mutación de la EH, lo que abre nuevas vías de investigación.

10:11 – La alteración de la programación “epigenética” observada por el grupo de Fraenkel podría ayudar a explicar los cambios observados en la regulación de genes en la EH.

10:19 – El laboratorio de Frankel también está trabajando para desarrollar técnicas de computación para ayudar a los científicos a entender enormes conjuntos de datos.

11:06 – Como la tecnología computacional ha mejorado, investigadores de la EH se han visto nadando en datos de pacientes y modelos animales.

11:09 – Jim Rosinski, de CHDI, es un experto en computación que se especializa en dar sentido a los “grandes datos” para los científicos de la EH.

11:15 – Rosinski: tenemos que hacer tantas mediciones como sea posible en los modelos animales y en las personas, para entender cómo produce el daño la mutación.

11:16 – Rosinski: tenemos confianza de que haciendo pequeños cambios en la química y en la biología de los pacientes se pueden producir grandes beneficios a lo largo de la vida.

11:21 – Rosinski está utilizando diferentes técnicas para estudiar los ratones con diferentes tamaños de la mutación de la EH, a lo largo de la vida.

11:22 – Una técnica utilizada es ‘la secuenciación del ARN’, para observar qué genes se activan y se desactivan a lo largo de la vida de un ratón con EH

11:24 – Como era de esperar, el mayor predictor de los cambios en la activación de los genes fue el número de repeticiones CAG.

11:27 – El cuerpo estriado (la parte del cerebro que antes muestra cambios en la EH) fue la zona que mostró mayor cantidad de genes con expresión alterada en los ratones de Jim.

11:34 – Cuando varios genes relacionados han alteran conjuntamente, podemos obtener pistas sobre qué funciones de las células se modifican en la EH.

11:36 – Rosinski: sorprendentemente se han observado cambios en la regulación de los genes en el hígado de los modelos de ratón de la EH.

11:40 – Es emocionante saber que como Rosinski informó, los grandes conjuntos de datos generados están disponibles para cualquier persona que quiera utilizarlos. ¡Mola la ciencia abierta!

11:41 – Cualquier científico que quiera analizar este enorme conjunto de datos puede encontrarlos en: http://chdifoundation.org/?page_id=911

11:43 – El investigador de la EH Jim Gusella nos habla en la conferencia sobre sus esfuerzos a lo largo de 20 años en busca de “modificadores genéticos” que afecten a la aparición de los síntomas de la EH

11:44 – Un “modificador genético” es un cambio en la secuencia genética que hace que una persona experimente un inicio más temprano o más tardío de los síntomas de la EH

11:45 – Aunque la EH es siempre causada por una mutación en el gen de la EH, los cambios en otros genes pueden influir en la rapidez con que se desarrolla la enfermedad

11:47 – A través de todo nuestro genoma, se observan cambios de secuencia en 1 de cada 1.000 “pares de bases” del código del ADN

11:49 – Gusella encabeza un “Estudio sobre la Amplia Asociación del Genoma”, donde se examina todo el genoma en busca de variaciones que puedan influir en la aparición de los síntomas de la EH.

11:53 – Se han hecho muchos estudios sobre “modificadores genéticos” en busca de conexiones entre la variación en los genes individuales y los síntomas de la EH

11:54 – Gusella sugiere que estos primeros estudios no se han enfrentado a un escrutinio, y que se necesita un enfoque más holístico

12:00 – Gusella y sus colegas se hacen la siguiente pregunta: “¿existe alguna variación genética que haga que la EH aparezca más temprano o más tarde?”

12:02 – Para encontrar una respuesta están usando información de un gran número de pacientes con EH de varios estudios: COHORT, REGISTRY, PREDICT, …

12:03 – ¡En este estudio se ha analizado el ADN de más de 4.050 sujetos con EH! Esto demuestra la importancia de la participación en la investigación de muchas familias con EH

12:04 – Gusella informa que cree haber encontrado indicios del primer modificador válido de la edad de inicio de la EH

12:08 – Esto podría ser una herramienta de gran valor: el análisis pormenorizado de esta variación de la secuencia dará a los científicos nuevos conocimientos sobre cómo progresa la EH

12:11 – Todavía no está claro qué genes específicos modifican la edad de inicio de la EH, pero esta evidencia nos acerca mucho para averiguarlo

Sesión de la tarde: Nuevos enfoques terapéuticos

14:17 – Jan Vesper, un neurocirujano de Alemania, describe su trabajo en el que aplicación una técnica llamada “estimulación cerebral profunda (DBS)” en pacientes con EH

14:18 – La DBS utiliza pequeños electrodos para estimular regiones específicas del cerebro, para más información puede leer HDBuzz: http://en.hdbuzz.net/102

14:25 – Vesper está realizando un ensayo clínico con DBS en 6 pacientes con EH para ver si este enfoque es beneficioso para los síntomas motores de la EH

14:35 – Los primeros resultados sugieren que podría haber un beneficio para los síntomas motores, pero se necesita más trabajo, ya que la técnica es compleja

14:36 ​​- Sobre la base de estos resultados iniciales, se planea un estudio más amplio para investigar la DBS en la EH a través de múltiples centros de estudio

14:42 – Este estudio mediante DBS va a comenzar ahora en Europa y reclutará 20 pacientes a tener una mejor idea de si es beneficioso en la EH

14:57 – Gill Bates está interesada en los cambios en el tejido muscular de la EH, utilizando modelos de ratón para estudiar los cambios que acompañan a la enfermedad

15:00 – Los ratones EH tienen problemas musculares y la escasa información sobre los pacientes con EH sugieren que también hay cambios

15:03 – Uno de los beneficios de comprender los problemas musculares de la EH es que son más accesibles para el tratamiento en comparación con el cerebro

15:06 – El equipo de Bates está trabajando con un experto en drogas que refuerzan los músculos. Estos fármacos son beneficiosos en sus ratones con EH

15:09 – Los ratones tratados mantienen su fuerza de agarre y no pierden tanto peso como los ratones con EH no tratados

15:25 – Bates: varios fármacos que se están probando en otras enfermedades pueden tener efectos similares al fármaco muscular que ella ha probado en sus ratones con EH

15:26 – Bates: la cantidad de masa muscular en la EH es desconocida por lo que los posibles beneficios de este enfoque son difíciles de predecir

16:10 – Chris Colwell de UCLA está hablando del “ritmo circadiano” – que es la capacidad del cuerpo para regular las cosas según sea de día o de noche

16:11 – Algunos ritmos circadianos, como dormir y despertarse, son obvios. Otros, como los cambios hormonales, lo son menos.

16:13 – Otros ritmos circadianos pueden ser los cambios en la temperatura corporal, la frecuencia cardíaca y la presión arterial

16:14 – Muchos ritmos circadianos van mal en los modelos de ratón de la enfermedad de Huntington – y en pacientes humanos también.

16:17 – Muchos ritmos circadianos son menos fiables con el envejecimiento normal. Así que los cambios en la EH podrían ser formas exageradas de este efecto.

16:19 – El cerebro controla los ritmos circadianos mediante señales eléctricas y químicas. Los cerebros de los ratones con EH no pueden generar los ritmos eléctricos normales

16:21 – Todavía no está claro por qué los ritmos circadianos fallan en el cerebro al comienzo de la EH. Sin embargo, estos cambios podrían ser importantes, y potencialmente tratables.

16:23 – Otros órganos como el hígado, los riñones y los pulmones tienen ritmos circadianos también. Están controlados por el cerebro

16:23 – Estos relojes situados en los órganos “periféricos” también podrían llegar a estar desordenados en la EH a través de la acción del gen de la EH, que está presente en todas las células.

16:29 – Para más información sobre artículos en HDBuzz sobre el sueño y la EH, visite: http://en.hdbuzz.net/120 y http://en.hdbuzz.net/115

16:34 – En nuestro artículo sobre la melatonina y la EH, se perfila un posible tratamiento para los problemas de sueño. Se trata de una hormona cerebral reducida en la EH: http://en.hdbuzz.net/057

16:43 – El último orador de hoy es Beth Stevens del Hospital para Niños de Boston.

16:43 – Stevens estudia las sinapsis – las conexiones entre las neuronas.

16:44 – Hay conexiones inesperadas entre las sinapsis y el sistema inmune

16:46 – Unas sustancias químicas llamadas ‘proteínas del complemento’, que están involucradas en el sistema inmune, también controlan la formación de sinapsis

16:47 – Las sinapsis se están formando y rompiendo todo el tiempo en nuestro cerebro y en la EH este proceso va mal.

16:49 – Una parte importante del desarrollo del cerebro es la ‘poda’ de las sinapsis no deseadas.

16:49 – En parte, la poda de sinapsis está controlada por la actividad eléctrica de las neuronas. Las conexiones que se utilizan son propensas a sobrevivir.

16:52 – La desconexión real de sinapsis no deseadas se controla a nivel molecular por una proteína denominada complemento C1q.

16:54 – La microglia, las células inmunitarias del cerebro, puede producir Q1q. De hecho, es utilizado para combatir a los invasores no deseados, como las bacterias.

16:55 – Pero C1q también puede ‘señalar’ las sinapsis que precisan ser eliminadas.

16:59 – Una vez marcadas por Q1q, la microglia viene y se come las sinapsis no deseadas.

17:04 – ¿Qué tiene esto que ver con la EH? Sabemos que hay demasiado complemento en los cerebros de la EH. ¿Podría esto estar contribuyendo a los problemas de la sinapsis?

17:05 – La microglía también funciona mal en la EH – es hiperactiva. ¿Puede que esto lleve a que las sinapsis sean eliminadas de manera incorrecta?

17:06 – Stevens está estudiando la microglia y proteínas del complemento en modelos de ratón con la enfermedad de Huntington.

17:09 – ¿En los cerebros de los ratones con la EH, es la proteína del complemento dirigida a las células más vulnerables y acelerando los daños?

17:12 – Stevens: Parece que las proteínas del complemento que se pegan a las sinapsis en el cerebro de los ratones con EH están relacionadas con la pérdida de sinapsis.

17:13 – Stevens: este vínculo entre el sistema inmunológico y las sinapsis en la EH sugiere que tratar de restaurar la función inmune normal podría ser útil

17:15 – Stevens ha desarrollado nuevas formas de estudiar y medir las interacciones entre el complemento, microglia la y las sinapsis en la EH

Conclusiones finales

Hoy ha sido un día lleno de emocionante ciencia. Años de trabajo preliminar en la clínica y en el laboratorio están llegando a buen puerto y está claro que el ritmo de la investigación en la EH es cada vez mayor. Después de casi 20 años de trabajo, los investigadores han sido capaces de analizar un número suficiente de pacientes con EH para empezar a identificar de forma fiable los genes cuya variación contribuye a la edad de aparición de la EH. Sorprendentemente, hoy hemos visto un enorme conjunto de datos sobre EH liberados a internet para que cualquiera los pueda analizar. Los científicos estudian la EH en todo el cuerpo, no sólo el cerebro, proporcionando esperanza para las intervenciones terapéuticas. El programa de mañana parece igual de emocionante, así que ¡estate atento al resumen de mañana por la noche!

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Reunión sobre Terapias para la EH 2014: día 2

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

HDBuzz informa sobre el segundo día de la Reunión científica sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington en Palm Springs.

Sesión Matutina: Células, Circuitos y Sistemas

09:06 – El segundo día de la Reunión anual sobre terapias para la EH se inicia con una serie de charlas sobre “Células, circuitos y sistemas”

Pero antes … veamos al campeón olímpico y del mundo de remo Sarah Winckless hablando en la Reunión sobre Terapias para la Enfermedad de Huntington

09:09 – Los ponentes de esta mañana están interesados en la interrupción de la comunicación en el cerebro de la EH y cómo solucionarlo

09:14 – Mike Levine, ULCA, explica cómo el “estriado” está todo conectado. Esta es la parte más vulnerable del cerebro en los pacientes con EH

09:18 – ¡El cerebro es complicado! En la EH, los tejidos que se degeneran están compuestos por una amplia gama de tipos de células, conectados entre sí en circuitos complejos

9:21 – Bal Khakh, UCLA, estudia un tipo de célula con forma de estrella llamada “astrocito”. El cerebro está lleno de estas células no neuronales

09:22 – En ratones, si ponemos el gen mutado de la EH en los astrocitos sólo, el cerebro enferma. Esto hizo que Bal se interesara por los astrocitos en los pacientes con EH

09:26 – A pesar de que los astrocitos no emiten señales eléctricas como las células cerebrales llamadas neuronas, tienen funciones muy importantes

09:40 – Si realizamos cambios en los astrocitos en el cerebro con EH, ¿esto influye en otras células cerebrales? Bal está usando ratones con EH para tratar de averiguarlo

09:43 – En los ratones con EH, la mejora de los problemas de los astrocitos conduce a una mejora en los síntomas

09:51 – Lynn Raymond, UBC, estudia los cambios en una “sinapsis” específica en el cerebro de la EH. Las sinapsis son las conexiones entre las “neuronas” en el cerebro

09:55 – Raymond mide la actividad eléctrica y química en estas sinapsis en ratones sanos y aquéllos con la mutación de la EH

10:00 – Raymond cultiva juntas las neuronas de la corteza (superficie del cerebro) y del cuerpo estriado (parte más profunda) para estudiar cómo interactúan

10:08 – Lynne Raymond habla en la Reunión sobre la función de las sinapsis http://t.co/RTyfwMzjZk

10:09 – Raymond ha encontrado que hay diferencias eléctricas en el comportamiento de las neuronas del cuerpo estriado, pero no está claro por qué

10:10 – El objetivo de Raymond es utilizar la mezcla de las neuronas de la corteza-estriado, llamado co-cultivo, para probar medicamentos para la EH

10:28 – El siguiente es Marck Bevan de la Universidad Northwestern. Bevan estudia la actividad eléctrica en los ‘cortes de cerebro’ de ratón con la EH.

10:33 – Bevan ha encontrado una actividad anormalmente baja en una parte del cuerpo estriado llamada el núcleo subtalámico en ratones con EH

10:33 – Un interruptor eléctrico llamado el receptor de NMDA parece ser responsable de esta anormalidad.

10:40 – Bevan está tratando de averiguar por qué se produce esta actividad anormal. Este tipo de trabajos son esenciales para entender cómo mejorar los cerebros humanos

11:17 – Anton Reiner, UT, lleva mucho tiempo interesado en los patrones de pérdida de células en los cerebros de pacientes con EH. ¿Cuáles son las células que mueren primero?

11:22 – Entender qué tipo de célula del cerebro es más vulnerable en la EH puede ayudarnos a entender por qué algunas células mueren y otras no

11:24 – Mientras Reiner ha estudiado los tejidos del cerebro humano, su laboratorio también estudia los ratones con EH para identificar los primeros cambios en el cerebro con EH

11:29 – Reiner está trabajando ahora para tratar de correlacionar los patrones de cambio que ve en los cerebros de ratones de la EH con sus síntomas conductuales

11:34 – Reiner está interesado en entender el origen de un síntoma motor llamado “distonía” en la EH

11:37 – La distonía son movimientos o posturas retorcidas y anormales y puede ser un síntoma incapacitante en la EH, sobre todo en etapas intermedias de la EH

11:37 – Reiner está estudiando la conexión entre los patrones de pérdida de células en el cerebro en la EH y la presencia de la distonía como un síntoma

11:47 – George Rabel, Universidad de Indiana, mide la actividad de las células cerebrales en ratones con EH que están despiertos y activos

11:49 – Sus ratones usan “auriculares” que miden la actividad de las células cerebrales mientras que los ratones se mueven en sus jaulas

11:52 – Al igual que Raymond y otros, Rebec está interesado en la comunicación entre el “córtex” y el “cuerpo estriado”, y cómo esto no funciona bien en la EH

11:58 – Al observar los ratones con EH, Rebec nota que no les gusta quedarse quietos tanto como los ratones normales, parecen inquietos

11:59 – Rebec puede detectar patrones de actividad cerebral que se relacionan con esta inquietud, tal vez explicando su causa

12:01 – Está utilizando en los ratones un truco genético para deshacerse del gen mutado de la EH en la corteza, pero no en el cuerpo estriado, para averiguar quién lleva la voz cantante

12:07 – Estos ratones parecen un poco menos agitados y un poco menos “tercos” en sus patrones de comportamiento

12:10 – El mensaje de Rebec es “una comunicación inadecuada puede ser peligrosa”, por lo que si solucionamos los problemas corticales podríamos ayudar a otras áreas del cerebro en la EH

Conclusiones del día

En esta tarde hubo tiempo para ver y digerir los 100 pósters presentados por los 300 científicos que asistieron a la reunión. Estos pósters representan una enorme cantidad de trabajo de docenas de laboratorios en todo el mundo. La mayoría es inédita, e increíblemente innovadora y todo se comparte libremente para fomentar la colaboración y acelerar el desarrollo de tratamientos.

Tras lo que hemos escuchado de James Bradner del Instituto del Cáncer Dana-Farber. Bradner desarrolló una molécula para el tratamiento para un tipo raro de cáncer y puso el fármaco a disposición de cualquier investigador de todo el mundo, dando lugar a una explosión de progreso terapéutico en muchas otras enfermedades. Hemos recordado la respuesta de Jonas Salk a un entrevistador ante le pregunta de si él había patentado su vacuna contra la polio para salvar vidas: “¿Podría usted patentar el sol?”

En HDBuzz, somos unos desvergonzados fanáticos de compartir y del libre flujo de información. Un espíritu de apertura corre a través de la comunidad científica y de los pacientes con EH, fertilizando el progreso hacia los tratamientos.

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¿El estudio con un nuevo fármaco para la Enfermedad de Huntington está en el buen camino (Trk)?

Por Joseph Ochaba; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Un reciente titular de la Sociedad de Neurociencia (SFN) describe el trabajo realizado por investigadores de Stanford con un fármaco que “reduce los cambios cerebrales y deficiencias motoras asociadas con la enfermedad de Huntington.” El medicamento funciona mediante la imitación de una sustancia química que actúa como un fertilizante cerebral llamada “BDNF”, que tiene un importante trabajo de mantenimiento de las células del cerebro sanas. Mientras que este nuevo fármaco mejoró algunos síntomas de la EH en ratones, todavía queda un largo camino hasta la clínica. ¿Qué es lo que han encontrado?

¿En qué consiste el descubrimiento?

Los científicos saben que los síntomas de la EH son causados ​​por una mutación genética que cambia la forma de una proteína, que llaman huntingtina. El cambio en la forma de la proteína huntingtina parece que es venenoso, y también hace que sea menos eficaz a la hora de realizar su función normal en la célula.

Sabemos desde hace más de una década que una de las funciones normales de la proteína huntingtina es el ayudar a las células a crear un nutriente cerebral fundamental llamado factor neurotrófico derivado del cerebro o BDNF. Cuando se muta la proteína huntingtina, una de las consecuencias es que el cerebro tiene niveles más bajos de BDNF – de hecho, algunos científicos creen que estos niveles bajos de BDNF y sus efectos a través de un receptor conocido como TrkB (explicaremos esto más adelante) contribuye en el desarrollo de los síntomas de la EH.

Fertilizantes del cerebro

El BDNF es lo que los científicos llaman un factor neurotrófico, una sustancia química (¡una proteína para los frikis!) que ayuda a las células del cerebro a crecer más rápidamente y a desarrollar conexiones más fuertes. Estos factores neurotróficos son esencialmente los fertilizantes “milagrosos” del cerebro.

Una característica interesante del BDNF, en particular, es que se fabrica por las células de la corteza (la parte intrincada y arrugada, más externa del cerebro) y que se lleva a las células en el cuerpo estriado (un área interna profunda del cerebro). Dado que el cuerpo estriado es la parte más afectada del cerebro en la EH, este proceso de apoyo de las células entre sí transportando BDNF, es un proceso atractivo de estudiar en la EH.

De hecho, varios estudios anteriores en ratones durante los últimos años, han utilizado varios trucos para hacer que el cerebro fabrique más BDNF, y estos estudios han demostrado que esto es beneficioso para algunos de los síntomas. Esto tiene sentido – los pacientes con EH y los ratones tienen niveles bajos de BDNF, por lo que su administración podría ayudar a las células del cerebro a mantenerse sanas durante más tiempo.

Básicamente, el BDNF mejora la función de las células cerebrales llamadas neuronas, incluso fomenta que crezcan nuevas neuronas y protege a las ya existentes del estrés y de la muerte. Cuando se rocia BDNF sobre las neuronas en una placa de Petri, las neuronas brotan y les crecen las ramas necesarias para el aprendizaje y la comunicación entre las células del cerebro, como una planta bien alimentada.

Administrar BDNF en el cerebro es fácil en el laboratorio, pero realmente difícil en la clínica. Es bastante fácil bombear una gran cantidad del producto químico en un pequeño cerebro de ratón, pero administrarlo a grandes cerebros humanos es mucho más difícil. Esto ha dejado a los científicos un poco atascados – administrar más BDNF en el cerebro probablemente ayudaría a la EH, pero hasta ahora no se han tenido las herramientas para administrarlo.

Abriendo la cerradura adecuada

Los productos químicos como el BDNF no sólo se encuentran dentro de las células cerebrales, cuando están fuera de la célula son como llaves intentando encontrar la cerradura adecuada para abrirla. De hecho, cada célula tiene miles de candados en la superficie, y sólo unos específicos pueden encajar en la llave correcta. Una sustancia química como el BDNF sólo abre ciertas cerraduras si se coloca de una manera correcta.

Uno de los grandes problemas de la administración directa de BDNF en el cerebro es que tiene al menos dos cerraduras diferentes que tiene que abrir, que sepamos. Estas cerraduras diferentes (llamados receptorespor los científicos, y hechas de proteínas) se llaman TrkB (pronunciado “track-be”) y p75. Cada receptor es como una cerradura que abre la puerta a diferentes procesos dentro de la célula.

En función de la cerradura con la que interactúa el BDNF, puede abrir puertas totalmente diferentes y ¡tener efectos opuestos en la célula! Por ejemplo, cuando el BDNF abre la cerradura TrkB, se activa una señal en la célula que inhibe un proceso de muerte celular. ¡Esta es una buena noticia para la celda!

Sin embargo, cuando el BDNF abre la cerradura p75, se activa una proteína llamada JNK (pronunciado “junk” que significa basura), que a su vez pasa el mensaje a matar la célula. ¡No tan buenas noticias!

Con lo que, una única señal química (BDNF) provoca dos mensajes completamente opuestas dentro de la célula. Esto significa que es muy importante el equilibrio de abrir las cerraduras TrkB y p75. De hecho, las células con la mutación de la EH parecen tener demasiadas cerraduras p75 abiertas y demasiado pocas cerraduras TrkB abiertas, un desequilibrio que podría ayudar a contribuir a la muerte temprana de la célula en el cerebro EH.

Debido a la falta de BDNF y al desequilibrio en las cerraduras en las células cerebrales de la EH, los científicos han estado buscando fármacos que podrían abrir la cerradura TrkB, sin abrir la cerradura p75. Este sería un buen truco y también podría proporcionar una sustancia química más pequeña que pudiera llegar más fácilmente al cerebro.

¿Están en el buen camino?

En un estudio reciente, científicos dirigidos por el investigador experto en EH, Dr. Frank Longo en Stanford, California estudian formas de impulsar la actividad de los receptores TrkB en dos tipos diferentes de ratones con EH. Específicamente, el grupo de investigación de Longo probó los efectos de un fármaco llamado LM22A-4, que activa el receptor TrkB en las células nerviosas sin activar el receptor p75.

Los investigadores encontraron que LM22A-4 llega al cerebro (¡una gran hazaña para muchos estudios con fármacos!), y también corrige el desequilibrio de los sobrecargados receptores p75 y los poco activos receptores TrkB. El tratamiento en ratones con LM22A-4 aumentó la actividad TrkB y también dio lugar a algunas mejoras en los síntomas de la EH en los cerebros de los ratones tratados.

En concreto, los agregados de proteína huntingtina mutada que normalmente se acumulan en el cerebro en la EH, se redujeron en los ratones tratados con LM22A-4. El fármaco redujo la inflamación y previno la pérdida de las ramas estructurales que se encuentran en las células del estriado y que se ven afectadas en la EH.

Además, los ratones EH tratados con LM22A-4 mejoraron en varias tareas motoras que los investigadores utilizan para estudiar los problemas motores de la EH en animales. Los ratones tratados podían bajar más rápido por un poste vertical y se sujetaban más fuerte cuando colgaban de un alambre. Sin embargo, el fármaco parecía no tener ningún efecto en cómo los animales corrían sobre una barra giratoria (imagina un leñador tratando de permanecer de pie sobre un tronco que gira) o en el tiempo de supervivencia de los ratones.

¡Extra! ¡Extra!

Este trabajo proporciona un posible nuevo objetivo tentador para el tratamiento de la EH y pone de relieve la importancia del estudio del BDNF y sus aliados en la EH. Por desgracia, como es habitual, el titular que puso la prensa al anunciar este trabajo se centra en lo positivo y no tiene en cuenta algunos de los resultados menos interesantes del estudio.

Por ejemplo, un resultado importante que el comunicado de prensa no menciona es que el compuesto no se extendía más corta duración de la vida del ratón. Todos esperamos que un tratamiento efectivo para la EH evitaría la muerte temprana de la enfermedad! Además, los ratones fueron protegidos de algunos, pero no todos, los déficits en el control de movimiento causado por la mutación de la EH. De hecho, los autores fueron cuidadosos en señalar estas preocupaciones en su informe sobre el estudio.

¿Debemos creer las mejoras reportadas, sin preocuparse por las cosas que no se han mejorado? Esto es imposible de decir sin más trabajo en animales, y lo ideal sería un estudio en humanos de un fármaco que activa el TrkB.

Esta investigación proporciona cierto apoyo a un estudio mayor con LM22A-4, o drogas como él, como una posible terapéutica para la enfermedad de Huntington. Teniendo en cuenta lo mucho que los científicos tienen interés en BDNF en EH, usted puede estar seguro de que más trabajo está ocurriendo laboratorios de todo el mundo para poner a prueba este planteamiento y responder a las preocupaciones planteadas por este estudio.

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¿Las altas dosis de creatina «retrasan el comienzo» de la enfermedad de Huntington?

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

Se acaban de publicar los resultados de un nuevo estudio llamado PRECREST, que investiga si un suplemento nutricional llamado creatina puede retrasar la progresión de la enfermedad de Huntington. Excepcionalmente, se estudió el efecto de la ingesta de creatina en dosis altas en personas portadoras de la mutación de la EH, pero sin síntomas claros de la enfermedad.

¿Por qué la creatina?

Los científicos han observado durante mucho tiempo que la mutación de la EH parece producir cambios en los niveles de energía de las células y de los tejidos corporales. Los escáneres realizados muestran que las partes del cerebro enfermas utilizan menos energía en los pacientes con EH.

Existe una gran cantidad de datos experimentales, ya que estos primeros escáneres apoyan la idea de que las células con EH tienen problemas para mantener los suficientes niveles de energía. No tener suficiente energía es una mala noticia que puede producir una rápida muerte de las células, sobre todo para las células del cerebro que realizan un trabajo extremadamente duro.

Para ayudar a regular los niveles de energía en momentos de estrés, el cuerpo utiliza una sustancia química llamada “creatina”. La creatina actúa como una especie de banco para almacenar enlaces químicos con gran contenido energético que las células necesitan para producir energía. O sea, las células no queman creatina para producir energía, sino que la utilizan como un lugar para almacenar energía extra para cuando sea necesario.

Historia de la creatina en la EH

A los científicos se les ocurrió que si a los tejidos con EH les faltaba energía y la creatina ayuda a que el banco de energía disponible crezca, tal vez la creatina podría ser un posible tratamiento para la EH. De hecho, ya en 1998 los científicos publicaron los estudios en los que se tratan ratones con EH con creatina y que mostraron cierta mejoría.

Estos primeros éxitos en animales sugirieron que valdría la pena probar la creatina en pacientes humanos con EH. También, a diferencia de muchos otros fármacos, la creatina es una sustancia que normalmente se produce en el cuerpo, por lo que este tipo de tratamiento debería ser relativamente seguro.

Hasta la fecha, se han realizado múltiples estudios de creatina en pacientes con EH. En general, estos estudios demuestran que a las dosis administradas (5-10g/día) la creatina entra en el cuerpo, pero no logra tener efectos beneficiosos significativos para los pacientes.

Un posible problema con estos primeros estudios es que se llevaron a cabo en pacientes que ya habían desarrollado signos de la EH. ¿Puede que los estudios se iniciaran demasiado tarde para tener efectos beneficiosos?

Otro problema que se encontraron los investigadores fue que los datos de los estudios realizados en otras enfermedades sugerían que había que tomar dosis muy altas de creatina – incluso hasta 30 gramos al día – para que pudiera llegar al cerebro. ¿Quizá los primeros estudios con pacientes no utilizaron una dosis lo suficientemente alta de creatina como para ser eficaz?

Pero, ¡tomar 30 gramos de cualquier tratamiento es una gran cantidad de fármaco! Una aspirina pura lleva menos de medio gramo de compuesto activo. Así que para obtener 30 gramos de aspirina, usted tendría que tomar casi un centenar de ellas. ¡No lo intente en casa!

Un diseño novedoso del estudio

El estudio descrito recientemente se diseñó para solucionar las limitaciones de los estudios anteriores. En primer lugar, el estudio se realizó con personas que estaban a riesgo de desarrollar la EH y que no habían desarrollado síntomas. En segundo lugar, el estudio fue diseñado para que las personas tomaran una dosis de creatina que iba aumentando hasta llegar a 30 gramos al día (tomados en dos dosis de 15 gramos).

Una característica única de este estudio fue el hecho de que participaban familiares que no se habían realizado el análisis genético para confirmar que eran portadores de la mutación. Los estudios previos se realizaron con personas con síntomas evidentes de EH, o con personas que se habían realizado el análisis predictivo y sabían que eran portadoras de la mutación.

En PRECREST, podían participar en el estudio personas a riesgo de padecer la EH sin tener que realizarse las pruebas predictivas para la mutación. En general, los comités de ética fruncen el ceño si se administran medicamentos experimentales a controles sanos, por lo que este tipo de diseño de los estudios es muy raro.

En este caso, dado que la creatina fue considerada ampliamente como un tratamiento “seguro”, el comité de ética que revisó el estudio, lo aprobó. Parece poco probable que en el futuro se aprueben estudios con este diseño en el que se prueban fármacos experimentales, teniendo en cuenta los riesgos potenciales para las personas que no tienen la mutación de la EH.

¿Cuáles fueron los efectos positivos?

Los participantes fueron estudiados durante 18 meses después de haber comenzado con la dosis más alta de creatina. Algunos de los participantes siguieron tomando creatina, mientras que otros tomaron placebo durante un año y luego cambiaron a creatina más adelante en el estudio.

Durante todo el estudio, los investigadores examinaron a los participantes por si mostraban cambios asociados con la mutación de la EH. Sabemos por la observación a largo plazo de los portadores de la mutación de la EH que incluso antes de que alguien sea diagnosticado de EH tiene cambios en su forma de pensar, la memoria y en la forma de su cerebro.

En concreto, sabemos que en los portadores de la mutación de la EH se producen cambios en algunas partes profundas del cerebro, y la parte arrugada externa del cerebro (la “corteza”) es más fina. También parece que los portadores de la mutación de la EH tienen cambios en los largos “cables” que interconectan las partes del cerebro (llamada “materia blanca” por los científicos).

Después de tomar una alta dosis de creatina durante 1-2 años, los participantes con la mutación de la EH mostraron menos cambios en las partes profundas del cerebro y menos disminución de la corteza. Hubo reducción de estas áreas, pero a un ritmo más lento. Estos cambios sólo se observaron en los portadores de la mutación de la EH pero no en los participantes que tomaron creatina y que no tenían la mutación de la EH.

Eso suena muy bien, pero es importante preguntarse si la menor disminución es realmente una prueba de que el proceso de la enfermedad se ha ralentizado. Es posible que la creatina haga que las células cerebrales de la EH se hinchen o se inflamen sin hacer que sean más saludables. Un hinchazón así podría producir un falso optimismo e incluso podría ser perjudicial. De todos modos, eso es algo a lo que este estudio no nos puede dar respuesta, debido a que los pacientes no se estudiaron durante bastante tiempo como para ver si el tratamiento con creatina retrasó el inicio de los síntomas.

¿Cuáles fueron los efectos negativos?

Como en cualquier estudio tan complejo como este, hay noticias buenas y malas. En primer lugar, una proporción significativa de participantes tuvo dificultades para tomar altas dosis de creatina a díario, por problemas de estómago y otras complicaciones, aunque ninguna de ellas fue grave.

En este estudio también se observaron cambios en el pensamiento y en la memoria que se han visto previamente en los portadores de la mutación de la EH. En comparación con los sujetos sin la mutación, a las personas portadoras les costaba un poco más realizar las pruebas de memoria y de pensamiento. Por desgracia, la administración de creatina no mejoró ninguno de estos problemas, a pesar de que parecía mejorar los cambios en el cerebro. Es una pena porque hace que sea imposible interpretar con confianza las diferencias observadas en las pruebas de imagen.

Del mismo modo, los autores confirmaron que las personas portadoras de la mutación de la EH tenían problemas en las conexiones entre las regiones del cerebro. La ingesta de creatina no ayudó a mejorar este problema.

Por lo tanto, ¿deberíamos tomar la creatina?

Este estudio planteó una importante hipótesis, que es que la ingesta de creatina en dosis altas podría retrasar la progresión de los cambios en las personas portadoras de la mutación de la EH. Varios cambios cerebrales relacionados con las pérdidas – mejoraron, pero no mejoraron ni la relación dentro del cerebro, ni la capacidad de pensamiento.

¿Las personas afectadas con la EH deberían empezar a tomar altas dosis de creatina basándose en este estudio? No. No sabemos lo que significan los cambios en las pruebas de imagen y no se puede concluir que la creatina ha frenado la progresión de la EH basándonos en el PRECREST. Es más, tomar altas dosis de creatina no es nada fácil, en vista de la gran cantidad de efectos secundarios observados.

Se está llevando a cabo otro estudio, más grande, con creatina llamado CREST-E. CREST-E nos ayudará a determinar lo que significan los cambios observados en las pruebas de imagen, especialmente si también se observa mejoría en los síntomas de los participantes portadores de la mutación de la EH, además de los cambios observados en las pruebas de imagen.

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¿Podría un «servicio de transporte al cerebro» hacer llegar los fármacos para la enfermedad de Huntington a donde se necesitan?

Por Dr Jeff Carroll; Editado por Dr Ed Wild; Traducido por Asunción Martínez

El gigante farmacéutico Roche describió recientemente una nueva tecnología de administración de fármacos que ellos llaman el “transporte al cerebro”. ¿Por qué se ha mencionado la enfermedad de Huntington en tantos comunicados de prensa acerca de esta tecnología y qué podemos esperar conseguir con este nuevo avance?

Barrera hematoencefálica

El desarrollo de cualquier nuevo fármaco es una tarea difícil, con unos índices de fracaso muy altos. Los estudios sugieren que, dado el número de costosos ensayos de medicamentos que son negativos, los costes de cada éxito se elevan a ¡mil millones de dólares para llegar al mercado!

Si si esto suena mal, es aún más difícil en el caso de los científicos que quieren desarrollar fármacos para enfermedades cerebrales como la enfermedad de Huntington. En parte, esto es debido a la enorme complejidad del cerebro y a sus muchos misterios todavía por resolver. Pero otra complicación es la existencia de algo llamado la barrera hematoencefálica la cual actúa como un exigente filtro, o un portero estricto de un club nocturno, que excluye a la mayoría de las sustancias del cerebro si no están en la ‘lista de invitados’.

Dada lo importante que es el cerebro para nuestra supervivencia y lo frágiles que son nuestros cerebros, la barrera hematoencefálica es una defensa importante contra las sustancias tóxicas y las criaturas extranjeras para que no consigan llegar al cerebro. El inconveniente de este enorme muro entre el cerebro y la sangre es que es muy difícil diseñar fármacos que entren en el cerebro.

Parcialmente como consecuencia de esta barrera, la falta de efecto de los medicamentos para enfermedades cerebrales es aún mayor de lo que es para otras enfermedades.

Anticuerpos para la enfermedad de Alzheimer

Teniendo en cuenta la cantidad de personas que se ven afectadas por ella, la enfermedad de Alzheimer es un blanco tentador para el desarrollo de fármacos para las compañías farmacéuticas. Cualquier empresa especializada que tuviera la suerte de desarrollar un fármaco eficaz para la enfermedad de Alzheimer podría cosechar enormes ganancias.

Una teoría importante entre los científicos que trabajan en la enfermedad de Alzheimer es que los problemas de memoria y de pensamiento que las víctimas sufren son causadas por la acumulación de unos agregados de proteínas que se llaman placas. Estas placas se acumulan en el espacio entre las células del cerebro y parecen estar asociadas con la muerte y el mal funcionamiento de las células del cerebro que las rodean.

En modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer podemos eliminar estas placas cerebrales tomando prestada una técnica del sistema inmunológico. Cuando nuestros cuerpos son invadidos por los organismos causantes de enfermedades , nuestro cuerpo se defiende mediante el desarrollo de un anticuerpo, que es esencialmente un sensor a la medida que reconoce al invasor y llama al sistema inmune para eliminarlo.

Los científicos han desarrollado anticuerpos que reconocen las placas que se encuentran en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y les ayudan a eliminarlas. Al menos en ratones, esto se traduce en una mejora en el pensamiento y de la memoria.

¿Por qué necesitamos un transporte al cerebro?

Problema resuelto, ¿no? Bueno, no. En primer lugar, no está claro a partir de los ensayos que se han realizado hasta el momento si la reducción de placas en el cerebro humano va a ser tan beneficiosa para los pacientes con enfermedad de Alzheimer, ya que se ha realizado en ratones.

En segundo lugar, los anticuerpos son moléculas grandes y la barrera hematoencefálica no los deja entrar en el cerebro cuando son inyectados en el torrente sanguíneo. Aunque no está claro que esta sea la razón por la que estos fármacos han fallado en la enfermedad de Alzheimer, esta limitación ciertamente no ayuda.

El gigante farmacéutico Roche acaba de describir una nueva tecnología que ellos llaman el transporte al cerebro, que está diseñado para ayudar a resolver este problema. En un artículo reciente describen la aplicación de esta técnica en una terapia con anticuerpos para la enfermedad de Alzheimer.

Debido a que el cerebro necesita nutrientes específicos y otras sustancias de la sangre, existe una forma de bombeo activo de estas sustancias deseadas en el cerebro. Mediante el secuestro de una de estas vías específica – la que lleva el hierro al cerebro – Roche espera poder colar una molécula del fármaco a través de la barrera hematoencefálica.

Los científicos de Roche tomaron un anticuerpo que elimina las placas para la enfermedad de Alzheimer y lo colocaron en el servicio de transporte al cerebro, con la esperanza de que sería transportado al interior del cerebro junto con el hierro. Y funcionó, aumentando la cantidad de anticuerpos que entraron en el cerebro y ayudaron a eliminar las placas cerebrales en los ratones tratados.

De hecho, los científicos han estado utilizando este truco en el laboratorio durante décadas. Lo que Roche ha desarrollado es una manera más eficiente de conseguir que el transporte al cerebro vaya de la sangre al cerebro, donde es necesario.

¿Qué tiene esto que ver con la EH?

Muchas notas de prensa anuncian la posible aplicación de esta tecnología a otras enfermedades, como la enfermedad de Huntington. Ya en abril de 2013 Roche emocionaba a la comunidad EH con el anuncio de un gran acuerdo con Isis Pharmaceuticals, una compañía de biotecnología de California que trabaja en los fármacos silenciadores del gen de la EH.

Al igual que los anticuerpos que las compañías farmacéuticas han desarrollado para la enfermedad de Alzheimer, los fármacos silenciadores del gen que Isis y otras empresas están desarrollando para la EH son grandes, y tendrá problemas para cruzar la barrera hematoencefálica. Esperamos que futuros estudios demuestren que el transporte al cerebro de Roche pueda acelerar la entrada de fármacos antisentido y tal vez otros, en el cerebro, donde se necesitan para la EH.

Para llevar a casa

Este estudio describe una buena herramienta que añadir a la caja de herramientas que tienen los investigadores que luchan por conseguir que grandes moléculas entren en el cerebro. En teoría, podría ser muy útil para los tratamientos para la EH, como el silenciamiento del gen que dependen de moléculas grandes que tienen dificultades para llegar al cerebro. Hasta ahora, nadie ha probado el transporte al cerebro para entregar los fármacos específicos para la EH, ya sea en modelos animales o en los seres humanos, pero seguro que será prioritario en la agenda de Roche y de sus colaboradores.

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Más pruebas apuntan al beneficio del ejercicio físico en la enfermedad de Huntington

Por Dr Tamara Maiuri; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Tomás Domínguez Martín

Un nuevo artículo informa que un “rompedor” programa de estimulación social, mental y física podría “parar la progresión de la enfermedad de Huntington”. Suena muy excitante pero ¿tiene apoyo científico tanta expectación?

Mucha gente estará de acuerdo en que el ejercicio es bueno para el cuerpo y para la mente. ¿Por qué no va a ser una buena idea que los pacientes de la enfermedad de Huntington se mantengan en forma? Seguramente si lo sería, pero estas ideas obvias han de ser probadas formalmente antes de que podamos estar seguros. Varios productos de salud, que se suponían que iban a ser útiles para la salud general, tales como algunas vitaminas específicas, han demostrado más tarde ser dañinas.

Recientemente se ha publicado un interesante artículo llamado “Huntington´s enrichment research optimisation scheme (HEROS)”. El estudio HEROS investigaba cómo un programa de estimulación social, mental y física podría ralentizar la progresión de los síntomas de la enfermedad. Un artículo inicial sugería unos resultados alentadores: los participantes del estudio HEROS se deterioraban un 50% más lentamente que los pacientes que no participaron en el programa. Suena excitante, pero echemos un vistazo con más detenimiento a los detalles.

¿Qué se encontró exactamente?

Cuando leemos artículos científicos, a menudo dejan una pregunta en el aire, “¿Cómo saben eso los investigadores?” No se puede culpar a nadie por no querer bucear en tediosos artículos de investigaciones para saberlo. Para eso es para lo que HDBuzz está aquí. Te podemos adelantar esto: El estudio original realmente no dice que “los participantes se deterioran un 50% más lentamente que el grupo control”, como se indica más arriba. Entonces, ¿qué es lo que muestra el estudio?

Los investigadores, guiados por el profesor Mel Ziman de la Universidad Edith Cowan, pidieron a los participantes en el estudio HEROS que hicieran una serie de ejercicios en el gimnasio y en casa, así como terapia ocupacional durante 9-18 meses. Los investigadores midieron algunos aspectos que ya sabemos que están alterados en las primeras etapas de la enfermedad de Huntington, como la pérdida de peso, síntomas mentales y funciones cognitivas, tales como el aprendizaje y la memoria.

Lo que encontraron fue una tendencia general a la mejora en algunos de estos síntomas, sobre todo en los problemas de movimiento. Los participantes en el programa no perdieron tanto peso como el grupo que no hacía ejercicio, y puntuaron sólo un poco mejor en algunas de las pruebas de memoria y aprendizaje. Los investigadores también han publicado un análisis inicial de la primera fase (o piloto) del estudio y actualmente están trabajando para publicar el estudio realizado a largo plazo.

Estos resultados no significan que el ejercicio “pare la progresión” como nos haría pensar el título del artículo. Para conseguir eso, debería de haber parado completamente cada uno de los síntomas de la enfermedad. Los autores del estudio HEROS pusieron atención en indicar el número de áreas en las que el programa no mejora, incluida la depresión, que es una importante fuente de problemas para las personas con la enfermedad de Huntington.

¿Cómo puede un estudio no centrarse en eso? Muy posiblemente, una combinación de falta de precaución en la publicación del artículo y un reportero que no hizo suficientes preguntas.

El tamaño importa.

Un factor importante en estudios como este es hasta qué punto confían los investigadores en sus resultados. Por ejemplo, si los resultados de los participantes a un programa de ejercicios son muy diferentes, siendo algunos muy buenos y otros no tanto, entonces los investigadores confiarían menos en el éxito del programa de lo que lo harían si todos los participantes responden igual de bien.

Pero cada paciente es diferente, ¡nunca esperarías jamás que dos personas respondan exactamente igual! Afortunadamente, hay una solución para este problema, que es reclutar más participantes. Mientras más grande sea el grupo, más confianza tienen los investigadores en que los resultados son verdad y se pueden traducir al mundo real.

El informe más en detalle del estudio HEROS se da prisa en indicar que los resultados del estudio deben ser interpretados con cautela, ya que está hecho sólo con 20 participantes, obstaculizando la confianza con la que se puede estar seguro de que este programa de ejercicios realmente cambia los síntomas de la enfermedad de Huntington.

Además, el estudio completo no ha sido todavía publicado, lo que significa que todavía no ha finalizado el escrutinio de sus compañeros de estudio en el proceso de “revisión por pares”. La clave aquí es que los resultados parecen buenos, pero necesitamos más información para que sea definitivo.

Replicación, replicación, replicación.

Además de incrementar el número de sujetos, otra manera en que los científicos pueden mejorar la fiabilidad de sus estudios es probando a ver si son “reproducibles”. Los experimentos llevados a cabo en Europa deberían funcionar igual cuando se llevan a cabo en Australia, o África. Esta recreación de uno y otro resultado es una forma importante en la que la ciencia se chequea a sí misma.

Afortunadamente para aquellos de nosotros interesados en los tratamientos de la enfermedad de Huntington, otro equipo de investigadores, dirigidos por Jan Frich de la Universidad de Oslo están también interesados en mejorar las vidas de los pacientes con enfermedad de Huntington por medio de la rehabilitación, incluido el ejercicio.

Estos investigadores recientemente describieron los resultados de un estudio conducido en Noruega bastante similar al estudio HEROS que fue llevado a cabo en Australia. De hecho, los científicos noruegos fueron un poco más allá programando tres sesiones por paciente, cada una de ellas de 3 semanas de duración. Así, en el curso de un año, los pacientes implicados recibieron 9 semanas de ejercicio intensivo y actividades sociales.

De igual manera que las observaciones hechas en Australia por las mismas fechas, los científicos noruegos observan que la rehabilitación y ejercicio mejoran la estabilidad, la habilidad para caminar y la calidad física de vida en los pacientes con enfermedad de Huntington. Es interesante que el grupo noruego observara mejoras en síntomas depresivos y de ansiedad, y no así el estudio australiano. Y lo que es más, los resultados del equipo noruego han sido publicados en una publicación “revisada por pares”.

Creciente evidencia a favor.

Los resultados de estos estudios apoyan la idea de que un programa continuado y habitual de ejercicio y terapia de rehabilitación beneficia a los pacientes con enfermedad de Huntington. Esto nos recuerda que, mientras esperamos terapias para prevenir o retrasar el comienzo de la enfermedad, hay una serie de cosas beneficiosas que podemos hacer para mejorar la calidad de vida de los pacientes hoy. Lo que no podemos concluir de estos cortos estudios es que el proceso de la enfermedad en el cerebro se pare o revierta, pero si la gente puede andar, mejora su equilibrio y se siente mejor, quizás aquéllo no sea el mayor punto a tener en cuenta cuando se toma la decisión sobre hacer ejercicio.

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¿Podrían los problemas musculares ayudar a explicar los movimientos de los pacientes con enfermedad de Huntington?

Por Dr Kurt Jensen; Editado por Dr Jeff Carroll; Traducido por Asunción Martínez

Es necesario un adecuado equilibrio entre las partículas cargadas eléctricamente de las células del músculo para responder apropiadamente a los estímulos. Sin embargo, un artículo reciente de un grupo de científicos de la Universidad “California State Polytechnic” concluye que en la enfermedad de Huntington este equilibrio está alterado – las fibras musculares de los ratones con EH se contraen con más facilidad de lo que deberían.

Un gran movimiento

Todo cuidador está familiarizado con la impía trinidad de los síntomas de la enfermedad de Huntington: corea, cambios cognitivos y alteraciones de conducta. Pero hoy en día todavía se utilizan los movimientos físicos involuntarios como el marcador clave para el diagnóstico médico de la EH a pesar de que los otros síntomas con frecuencia aparecen antes en el paciente. En particular, se observa una extrema falta de coordinación de los movimientos: un músculo comenzará a moverse involuntariamente, pero dicho movimiento no se completa, lo que sugiere que las fibras musculares no están correctamente coordinadas entre sí.

Por desgracia el origen de los movimientos involuntarios es más misterioso que el de los otros síntomas. A pesar de que la proteína anormal que causa la enfermedad de Huntington se expresa en todas las células del cuerpo, las células del cerebro parecen morir preferentemente en el curso de la enfermedad. De hecho, en el cerebro ciertas poblaciones de células se mueren antes de que la pérdida de células sea más generalizada en todo el cerebro. Dado que en la EH se mueren las células cerebrales se le denomina una enfermedad ‘neurodegenerativa’.

Iones, iones, por todas partes

Hasta hace poco, se ha supuesto que todos los síntomas de la enfermedad de Huntington podrían ser debidos a problemas en el cerebro. Un equipo dirigido por el doctor Andrew Voss de la Universidad “California State Polytechnic” se planteó si esto es cierto y decidió explorar las propiedades de las fibras musculares.

Cuando el cerebro emite una señal para que se contraiga un músculo (movimiento), dicha señal debe ser transmitida correctamente de un nervio a una fibra muscular, que ejecuta dicha orden. El equipo del Dr. Voss se centró en la recepción de esta señal por el extremo del ‘cable telegráfico’, y no en el origen de la señal en el cerebro.

Ciertas células del cuerpo, tales como las células del cerebro y las células musculares, son activas desde el punto de vista ‘eléctrico’. Esto significa que cambian su carga eléctrica para enviar señales. Pero, a diferencia de los dispositivos electrónicos tradicionales, los músculos y los nervios no tienen cables de cobre para transmitir las cargas eléctricas. Entonces, ¿cómo lo hacen?

Lo hacen moviendo pequeños trozos de la materia, los átomos, que tienen una carga eléctrica, dentro y fuera de la célula. (Cualquier átomo con una carga eléctrica se llama ión.) Los átomos de algunos elementos, como el sodio y el cloruro, tienen tendencia a cargarse con facilidad. ¡De hecho, la sal de mesa está ​​compuesta de iones de sodio cargados positivamente que se unen a iones de cloro cargados negativamente!

Antes de que un mensaje enviado desde el cerebro llegue a una fibra muscular, las células que componen la fibra han de estar en un estado preparado, listo para recibir esa señal. El sodio con carga positiva se coloca fuera de la célula y no puede entrar, y los iones de potasio de carga positiva se colocan en el interior de la célula, sin poder salir.

Cuando llega la orden para realizar el movimiento se abren pequeños poros en la célula que permiten que el sodio cargado positivamente entre en la célula. Para compensar esta carga positiva que entra, se abren unos canales específicos por los que pueden salir los iones de potasio con carga positiva fuera de la célula.

Esta complicada serie de eventos con que da comienzo cada contracción muscular se denomina potencial de acción. Finalmente, se restaura el equilibrio eléctrico original (iones de cloruro cargados negativamente ayudan en este proceso) y la célula estará lista para recibir otra señal. Teniendo en cuenta lo que está involucrado en la contracción muscular normal, los autores de este reciente estudio estudiaron si este mecanismo funciona con normalidad en la EH.

Para ello utilizaron un modelo de ratón de la enfermedad de Huntington que contiene un trozo (el más importante) del gen de la EH humano que contiene la mutación que causa la EH en las personas. Este modelo fue elegido porque está muy bien caracterizado (¡ha sido utilizado desde hace casi veinte años!) en cuanto al movimiento y a las alteraciones cognitivas. El equipo de investigación realizó todos sus experimentos usando fibras musculares que fueron disecadas de los ratones, que a continuación fueron sometidas a diversos estímulos eléctricos (shocks). Ni que decir tiene que los voluntarios humanos son difíciles de conseguir para estos estudios.

Los impactantes resultados

Todas las mediciones obtenidas procedían de las fibras musculares que fueron conectados a un par de pequeños electrodos y por las que habían pasado varias corrientes eléctricas a través de ellos. En primer lugar, se simuló una señal para contraer el músculo proveniente del cerebro con una serie de señales eléctricas.

Las fibras musculares de ratones con enfermedad de Huntington, así como los ratones “salvajes” (los ratones que carecen del gen mutado de la EH humana, y se puede considerar como un control “normal”) respondieron adecuadamente a la señal. Sin embargo, las fibras musculares de los ratones EH tardaron mucho más tiempo en volver a su carga eléctrica normal tras la señal. Esta es la parte del potencial de acción donde los iones de potasio salen de las células.

Además, la fuerza necesaria para disparar un potencial de acción fue mucho más baja en las fibras con EH, lo que sugiere que es más fácil activarlas para que se contraigan. No sólo eso, sino que en varias de las fibras EH, después de una señal que no debería haber sido lo suficientemente fuerte como para generar un potencial de acción, la fibra se contrajo de todos modos.

Las fibras musculares de los ratones con enfermedad de Huntington son claramente mucho más sensibles a estos estímulos (“hiperexcitables”), y los autores especulan que esta hiperexcitabilidad tendría sentido si hubiera una reducción en el flujo de iones de potasio y/o cloruro en estas células.

Otra serie de señales les indicó a los autores que los canales en las fibras de ratones con EH tienen menos carga eléctrica fluyendo a través de ellos con el tiempo y que era más difícil que pasara la corriente a través de ellos, en comparación con los canales de fibras normales. Los autores concluyen que estas disminuciones podrían explicarse porque los canales de cloruro y potasio son menos funcionales, por lo que estudiaron los procesos que conducen a la producción física de estos canales.

La información que determina la estructura de una proteína (como un canal iónico) está contenida inicialmente dentro del ADN de un organismo, pero el mensaje pasa a través de un intermediario temporal de ARN antes de que se forme la proteína en cuestión.

Cuando los científicos examinaron las fibras musculares de ratones con EH, encontraron menos ARN específico de los canales de iones cloruro en las fibras musculares de EH en comparación con las fibras normales, y también con menos ARN que forma los canales de iones de potasio.

Así que ellos estaban en lo cierto – los problemas eléctricos que se observan en las fibras musculares de la EH se asocian a la baja producción de canales específicos por parte de las células musculares.

¿Qué significa esto para la EH?

Una vez que pasas de la complicada electrofisiología y de la genética molecular, ¿qué significa realmente este artículo para la comunidad de la enfermedad de Huntington? Bueno, en primer lugar, se hace una observación muy interesante: además de existir un problema en el cerebro, también hay un problema en las fibras musculares que podría ayudar a explicar los movimientos involuntarios de la EH.

Esta interesante posibilidad tiene que ser matizada con algunas consideraciones importantes. En primer lugar, el estudio se llevó a cabo en su totalidad en un modelo de ratón de la enfermedad. Aunque es un modelo bien establecido, no hay garantía de que se pueda observar lo mismo en la enfermedad humana, que es lo único que importa al final.

Más importante, estamos muy lejos aún de ser capaces de utilizar algo para tratar la EH. Aunque estos problemas se observaran en la enfermedad humana, todavía tendría que haber alguna manera de solucionar este problema.

Por último, incluso si estas observaciones se confirman en los seres humanos y existiera una terapia eficaz (al menos las fibras musculares son más fáciles de tratar que el cerebro), sólo sería eficaz contra los síntomas motores de la enfermedad. No tendría ningún efecto sobre otros síntomas de la enfermedad, tales como cambios de la personalidad y cognitivos. Por supuesto, todas las familias de los cuidadores saben que incluso algo que podría ayudar con este problema (incluso en el aislamiento) sería de gran ayuda y el infortunado paciente estaría menos afectado físicamente y sería más fácil cuidarlo.

La conclusión es que en la actualidad todos los medicamentos que tratan los síntomas motores de la EH se dirigen al cerebro. Este trabajo muestra que los propios músculos son objetivos potenciales, lo que abre nuevas e interesantes vías de investigación. Los fármacos que mejoran el movimiento actúan sobre el cerebro y tienen un montón de efectos secundarios, el tratamiento de la EH sugerido por este trabajo quizá podría generar un tratamiento más específico.

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